血腦屏障的通透性

1. 血腦屏障的結構和功能是什么？

血腦屏障（BBB）位于外周血液循環(huán)和中樞神經系統(tǒng)（CNS）之間。它是由毛細血管內皮細胞形成的選擇性屏障，周圍有基底膜和星形膠質細胞的血管周足（圖1）。大腦內皮細胞表達許多轉運蛋白和受體，如EAAT1-3、GLUT1、LAT1等。星形膠質細胞為神經元提供細胞連接 ^[1][2]。BBB作為“物理屏障”，因為相鄰內皮細胞之間復雜的緊密連接迫使大多數(shù)分子交通采取跨細胞途徑穿過BBB，而不是像大多數(shù)內皮一樣通過連接間隙的細胞間移動 ^[3]。

如前所述，BBB是一個選擇性屏障，為大腦提供必需的營養(yǎng)物質，并介導許多廢物產物的流出。它限制了血液和大腦之間的離子和流體移動，允許特定的離子轉運蛋白和通道調節(jié)離子交通，產生一個為神經元功能提供最佳介質的大腦ISF。更重要的是，BBB保護大腦免受飯后或運動后可能發(fā)生的離子組成的波動，這將干擾突觸和軸突信號傳遞。該屏障有助于保持中樞神經系統(tǒng)（CNS）和外周組織（外周組織和血液）中起作用的神經遞質和神經活性劑的庫分開，以便在這兩個系統(tǒng)中使用相似的藥劑而不會發(fā)生“串擾” ^[4]。

2. 影響血腦屏障通透性的因素有哪些？

血腦屏障通透性控制著什么可以從血流進入大腦，什么不可以。BBB功能障礙是多種大腦疾病的病理原因[5]。已經鑒定了許多信號因子，它們可以通過調節(jié)結構組分來控制BBB的通透性，包括BBB處的連接蛋白、BBB基底膜的蛋白質和信號介導因子。

以TJ蛋白為例，BBB處的連接蛋白包括TJ蛋白、整合素、Annexins和血管內皮細胞特異性磷酸酪氨酸磷脂酶。跨膜TJ由三大主要整合蛋白——claudins、occludin和連接粘附分子組成。細胞間TJ限制分子在血液和大腦之間的移動，并且負責高P面關聯(lián)的嚴重擴散限制 ^[6]。許多信號介導因子和藥理學藥劑通過調節(jié)TJ蛋白或與TJ相關的蛋白的表達，特別是occludin、claudin-5和/或ZO-1，導致BBB功能障礙。改變與TJ相關的蛋白會改變BBB的通透性 ^[7][8]。

3. 目前血腦屏障通透性研究的現(xiàn)狀如何？

19世紀末，科學家們發(fā)現(xiàn)血腦屏障可以防止物質不受控制地從血液泄漏到大腦。血腦屏障功能障礙可導致如多發(fā)性硬化癥、糖尿病甚至阿爾茨海默病等疾病。在科學家能夠理解這種功能障礙如何導致衰老疾病之前，他們需要了解健康的血腦屏障是如何正常老化的。

2018年，賓夕法尼亞大學的一個團隊發(fā)現(xiàn)，在果蠅模型中，血腦屏障的通透性在夜間更高。這項研究揭示了由晝夜節(jié)律調節(jié)的通透性節(jié)律，并依賴于BBB的perineurial膠質細胞中的分子鐘，盡管外排轉運蛋白被限制在subperineurial膠質細胞（SPG）中。這些結果已發(fā)表在名為《細胞》的雜志上 ^[9]。

以前人們認為血腦屏障的通透性隨著年齡的增長而增加，但這是真實的嗎？2020年，Tony Wyss-Coray的團隊研究了血漿蛋白穿透年輕和老年小鼠大腦的能力。他們的研究表明，血腦屏障允許比之前認為的更多的血液來源蛋白進入健康大腦，并且隨著年齡的增長，進入大腦的血漿蛋白總量實際上減少了 ^[10]。作者的發(fā)現(xiàn)有助于理解大腦對系統(tǒng)蛋白信號的響應以及血腦屏障在與年齡相關的認知衰退中的作用，以及有望改善藥物輸送至大腦的方式。

BBB對中樞神經系統(tǒng)的營養(yǎng)和穩(wěn)態(tài)至關重要，在正常衰老過程中會經歷無數(shù)的變化。最近，William A. Banks等人發(fā)現(xiàn)，隨著健康衰老，vBBB處的滲漏性略有增加，這與某些類型與年齡相關的認知衰退相關。這項研究還揭示了，當一個人攜帶ApoE4等位基因時，大多數(shù)與年齡相關的BBB變化會加速，這是發(fā)展阿爾茨海默病風險最大的基因 ^[11]。攜帶ApoE4基因的人在從大腦清除β-淀粉樣肽方面存在困難，這導致斑塊的積累。隨著我們年齡的增長，血腦屏障中的泵在清除β-淀粉樣肽方面變得不那么有效。在阿爾茨海默病患者中，這個泵甚至更不有效。

4. 與血腦屏障通透性相關的特色靶點

CUSABIO收集并列出與血腦屏障通透性相關的分子/靶點，請點擊查看所有相關分子/靶點及其研究試劑。

● 血管生成中的粘附分子

● 細胞外基質及相關分子

● 血紅素代謝

● 一氧化氮合成分子

● 血腦屏障轉運體

● 細胞骨架纖維及相關蛋白

● 內皮細胞分化標志物

參考文獻：

[1] Begley, D. J. & Brightman, M. W. Structural and functional aspects of the blood–brain barrier [J]. Prog. Drug Res. 2003, 61, 40–78.

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[3] Hawkins, B. T. & Davis, T. P. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 173–185.

[4] Abbott, N. J. Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid: significance for physiology and pathology [J]. Neurochem. Int. 2004, 45, 545–552.

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[6] Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, et al. Modulation of tight junction structure in blood–brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes [J]. J Cell Sci. 1994, 107 (Pt 5): 1347–1357.

[7] Hawkins BT, Davis TP. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol Rev. 2005, 57(2):173–185.

[8] Dobrogowska DH, Vorbrodt AW. Immunogold localization of tight junctional proteins in normal and osmoticallyaffected rat blood–brain barrier [J]. J Mol Histol. 2004, 35(5):529–539.

[9] Shirley L.Zhang, ZhifengYue, Denice M.Arnold, et al. A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux [J]. Cell. 2018, 173 (1): 130-139.

[10] Yang AC, Stevens MY, Chen MB, et al. Physiological blood-brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis [J]. Nature. 2020 Jul;583(7816):425-430.