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神經(jīng)退行性疾病

在2020年，全球估計約有5000萬人患有癡呆癥。兩種最常見的形式是阿爾茨海默病和額顳葉變性疾?。‵TLD），它們發(fā)生在大腦特定部位的神經(jīng)元停止工作時，引發(fā)記憶喪失和其他行為或人格變化。這兩種疾病都屬于神經(jīng)退行性疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）預測，如果沒有治療方法，這個數(shù)字每年可能會增加1000萬例 [1]。然而，預測這些疾病的發(fā)作是具有挑戰(zhàn)性的，因為神經(jīng)退行性變可能在人們出現(xiàn)任何外在癥狀之前就開始了。那么，什么是神經(jīng)退行性疾?。可窠?jīng)退行性疾病的機制是什么？

1. 免疫炎癥與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾?。∟DDs）是一組異質(zhì)性疾病，其特征是逐漸失去選擇性易感的神經(jīng)元群體，這與因代謝或中毒疾病導致的選擇性靜態(tài)神經(jīng)元丟失形成對比。它們影響著全球數(shù)百萬人口。神經(jīng)退行性疾病可以根據(jù)主要的臨床特征進行廣泛分類，其中錐體外系和錐體系運動障礙以及認知或行為障礙最為常見 [2]。很少有患者有純綜合征，大多數(shù)患者具有混合的臨床特征。通常，NDDs被分為急性神經(jīng)退行性疾病和慢性神經(jīng)退行性疾病。急性神經(jīng)退行性疾病主要包括腦缺血（CI）、腦損傷（BI）和癲癇；慢性神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、不同類型的脊髓小腦性共濟失調(diào)（SCA）和匹克病。您可以點擊文章“您應該了解的神經(jīng)退行性疾病常識”以了解更多關(guān)于神經(jīng)退行性疾病的常識…

2. 神經(jīng)退行性疾病的機制是什么？

神經(jīng)退行性疾病的患病率日益增加，部分原因是近年來老年人口的增加 [3]。這些疾病在病理生理學上是多樣的——有些導致記憶和認知障礙，其他的影響人的移動、說話和呼吸能力 [4]。盡管神經(jīng)退行性疾病通常由特定的蛋白質(zhì)積累和解剖弱點來定義，但神經(jīng)退行性疾病共享許多與進行性神經(jīng)元功能障礙和死亡相關(guān)的基本過程，如蛋白質(zhì)毒性應激及其在泛素-蛋白酶體和自噬體/溶酶體系統(tǒng)中的異常，氧化應激、程序性細胞死亡和神經(jīng)炎癥。在這一部分，我們重點關(guān)注客戶最感興趣的共同基本過程。

2.1 氧化應激與神經(jīng)退行性疾病

氧化應激是由促氧化劑/抗氧化劑穩(wěn)態(tài)失衡引起的，導致有毒活性氧（ROS）的產(chǎn)生（圖1）?；钚匝跏蔷哂形磁鋵﹄娮拥脑踊蚧鶊F，包括羥基自由基（OH-）、超氧陰離子（O2-）、一氧化氮（NO）等。氧化應激被認為與阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥的發(fā)展有關(guān)。

脂質(zhì)過氧化是氧化應激的敏感標志，不飽和脂質(zhì)特別容易受到氧化修飾。脂質(zhì)過氧化是自由基攻擊不飽和脂肪酸（如亞油酸和花生四烯酸）雙鍵的結(jié)果，產(chǎn)生高活性的脂質(zhì)過氧自由基，引發(fā)進一步攻擊其他不飽和脂肪酸的鏈式反應。鏈式反應導致斷裂產(chǎn)物的形成，包括4-羥基-2,3-壬烯醛（HNE）、丙烯醛、丙二醛和F2-異前列腺素。在AD [5][6]和PD [7]的腦組織中觀察到HNE水平升高，而在ALS患者的腦脊液（CSF）中觀察到HNE增加 [8]。與年齡匹配的對照組相比，AD大腦中丙烯醛、硫代巴比妥酸反應物質(zhì)（TBARs，其中最主要的基質(zhì)是丙二醛）和F2-異前列腺素都有所增加 [9]。在PD大腦中丙二醛增加，而在ALS患者的血漿中觀察到TBARs增加 [10]。

異常反應的O2與蛋白質(zhì)結(jié)合的Fe或Cu生成ROS

圖1. 異常反應的O2與蛋白質(zhì)結(jié)合的Fe或Cu生成ROS

2.2 免疫炎癥與神經(jīng)退行性疾病

如前所述，神經(jīng)退行性變是急性和慢性神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ『团两鹕。?、神經(jīng)營養(yǎng)病毒感染、中風、副腫瘤疾病、創(chuàng)傷性腦損傷和多發(fā)性硬化癥等的主要病理特征。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)的免疫激活是缺血、神經(jīng)退行性疾病、免疫介導性疾病、感染和創(chuàng)傷的經(jīng)典特征。通常，它可能有助于神經(jīng)損傷。盡管觸發(fā)事件不同，但共同特征是慢性免疫激活，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的駐留巨噬細胞——小膠質(zhì)細胞。除了免疫反應的致病作用外，越來越多的證據(jù)表明免疫反應對神經(jīng)退行性變也至關(guān)重要 [12]。

通常，固有免疫系統(tǒng)是在生殖細胞系的發(fā)育和進化過程中發(fā)展起來的天然免疫防御。與體內(nèi)的其他特異性免疫反應不同，它能夠迅速響應各種有害物質(zhì)，以保護有機體。固有免疫系統(tǒng)的激活本身是一把雙刃劍。有害物質(zhì)（例如，Aβ的聚集形式）的長期和不可控的刺激，這些物質(zhì)激活了先天免疫系統(tǒng)，可能對大腦產(chǎn)生破壞性影響。

3. 神經(jīng)退行性疾病的熱門靶標

CUSABIO收集并列出與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的分子/靶標，點擊查看所有相關(guān)分子/靶標及其研究試劑。

● 與肌萎縮側(cè)索硬化癥相關(guān)的分子

● 阿爾茨海默病

● 糖尿病性周圍神經(jīng)病變

● 帕金森病相關(guān)分子

● 多發(fā)性硬化癥和髓鞘相關(guān)分子

參考文獻：

[1] Snyder, S.H. and Ferris, C.D. Novel neurotransmitters and their neuropsychiatric relevance [J]. Am. J. Psychiatry. 2000, 157, 1738–1751.

[2] Snyder, S.H. Neurotransmitters, receptors, and second messengers galore in 40 years [J]. J. Neurosci. 2009, 29, 12717–12721.

[3] Ephrem Engidawork, Jana Aradska and Gert Lubec. Neurotransmitter receptor complexes: methods for bioanalysis, their potentials and limitations [J]. Rev. Neurosci. 2015.

[4] Iversen L. Neurotransmitter transporters and their impact on the development of psychopharmacology [J]. Br J Pharmacol. 2006, 147 Suppl 1: S82-8.