TGF-beta受體

轉化生長因子β(TGF-beta或TGFβ)是一類結構非常保守的多功能細胞因子，廣泛影響細胞的增殖、分化、胞外基質中產物的生成等一系列生命過程，在胚胎發(fā)生、造血調控、免疫調節(jié)、炎癥反應等方面起著重要作用。TGF-對細胞的影響都是通過與細胞表面的特異性受體分子相結合,從而啟動相應的信號途徑使細胞作出相應的反應。細胞表面的特異性受體分子即為TGFβ受體。對TGFβ受體及信號通路的研究也是TGFβ相關研究的重要組成部分。

1、TGFβ受體分類

至今，在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)將近40多個TGFβ，根據(jù)同源性將其可分為3個較大的亞家族：TGFβ各亞型（β1、β2、β3）、Activin和BMP，每一個家族都包括多個結構相同但功能不同的成員^[1]。TGFβ家族是通過受體進行信號傳遞的，根據(jù)其結構和功能特性可分為I型受體（TβRI）、II型受體（TβRII）和III型受體（TβRIII）。三類受體的分子量分別為53KDa、70~80KDa和280~330KDa。

其中，TβRI和TβRII是單次跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，具有內在的激酶活性，是介導TGFβ信號轉導所必需的。I型、II型受體分子在胞外區(qū)有相似的結構特點，在靠近N端位置都有含5個半胱氨酸的保守序列，這段保守序列在別的絲氨酸/蘇氨酸激酶中并不存在。因此，認為這是一個與TGFβ和受體結合有關的結構。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均為糖蛋白，它們和TGF-β1的親和力要比和TGF-β2的親和力大10～80倍。TβRIII又名Endoglin或CD105，是一種蛋白聚糖，雖然也是跨膜蛋白，但其胞內段缺乏激酶活性，不直接參與信號轉導，主要是調節(jié)TGFβ同信號受體的結合。它與TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的親和力近似，TGF-β1和TGF-β3為其主要配體。

2、TGFβ信號轉導

TβRI和TβRII復合物完整性是TGFβ信號轉導所必需的。I型受體與配體的結合很弱，在信號轉導時需結合II型受體。受體復合物的配體特異性取決于II型受體，而I型受體可增加復合物的親和力。II型受體可自動磷酸化，與配體結合后，其蛋白激酶活性催化I型受體GS區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的I型受體再轉磷酸化細胞內的一組被稱為Smads的下游信號蛋白分子。

Smads蛋白是一類直接參與TGFβ信號轉導的分子，在TGFβ信號轉導過程中起重要作用。依賴于I型受體而活化的Smad分子被稱為受體調節(jié)型Smad（R-Smad），這一類Smad在特定的TGFβ的信號轉導通路中發(fā)揮作用，包括Smad2、3、5和8。R-Smad一旦被激活就會和其他的Smad分子相結合，如Smad4，它可以和大多數(shù)R-Smad結合，又稱為共調節(jié)性Smad（Co-Smad）。哺乳動物中僅發(fā)現(xiàn)Smad4可調節(jié)基因轉錄，兩者結合后形成R-Smad/Co-Smad復合物，然后通過轉位入核，同核內其他的調控因子共同調節(jié)靶基因的轉錄。另一型Smad為抑制型（I-Smad)），如Smad-6、7，通過阻斷R-Smad與受體或Co-Smad的結合,對Smad的信號通路發(fā)揮負調節(jié)作用。TGFβ/Smads信號通路是TGFβ發(fā)揮生物學效應的主要通路，除此之外，TGFβ還能以非Smads信號途徑的方式激活MAPK信號通路和PI3K/Akt信號通路（如圖1所示）^[2]。