C5AR1：補(bǔ)體系統(tǒng)潛力分子，有望助力新型冠狀病毒（COVID-19）治療！

什么是補(bǔ)體系統(tǒng)？

在介紹C5AR1靶點(diǎn)之前，我們先了解下補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體是由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補(bǔ)體受體組成的多分子系統(tǒng)，故稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體作為機(jī)體天然免疫中的重要成分，當(dāng)參與防衛(wèi)時(shí)，會(huì)迅速產(chǎn)生大量的補(bǔ)體前體蛋白來(lái)響應(yīng)和檢測(cè)威脅，對(duì)消除外來(lái)抗原的侵害，維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡具有重要作用。但因?yàn)槟承┣樾?，補(bǔ)體異常表達(dá)時(shí)，就會(huì)引起疾病損傷。所以說(shuō)，一方面補(bǔ)體可參與對(duì)抗感染的防御機(jī)制，另一方面又是免疫病理過(guò)程中引起組織損傷、炎癥反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)的介導(dǎo)物。然而近年來(lái)，科學(xué)研究越來(lái)越深入地揭露了補(bǔ)體系統(tǒng)在多種疾病（例如血管炎、狼瘡性腎炎、癌癥、視網(wǎng)膜疾病等）中發(fā)揮的促進(jìn)作用。靶向補(bǔ)體系統(tǒng)的組分進(jìn)行藥物開發(fā)，也成為了治療相關(guān)疾病的新思路。

而針對(duì)新冠肺炎，當(dāng)病毒感染人體后，并不是病毒本身的威力。如前所述，因?yàn)镃OVID-19感染后，可過(guò)度激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴聯(lián)級(jí)反應(yīng)，從而引起多器官衰竭（COVID-19是如何誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的呢？點(diǎn)擊查看以往文章）。

C5AR1靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

C5AR1（C5a過(guò)敏毒素趨化受體，C5a-R或CD88）是一種經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體。C5AR1又稱為補(bǔ)體片段C5a受體，在先天性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。作為補(bǔ)體系統(tǒng)的一部分，補(bǔ)體通路產(chǎn)生的補(bǔ)體C5a分子與其受體C5AR1結(jié)合，激活C5AR1-C5a軸。C5AR1與C5a互相作用，進(jìn)而發(fā)揮促炎作用。C5AR1主要在粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和多種腫瘤組織中的MDSCs（骨髓源性抑制細(xì)胞）上表達(dá)。大量研究表明，靶向此過(guò)程可治療多種相關(guān)疾病，包括慢性腎臟疾病，心血管疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及癌癥等。更重要的是，Nature報(bào)道的一項(xiàng)研究證實(shí)，重癥COVID-19與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，患者機(jī)體出現(xiàn)炎癥和凝血，并伴隨肺和腎臟損傷。這項(xiàng)研究提供了COVID-19重要的生物標(biāo)記物和潛在治療方法。尤其是針對(duì)正在進(jìn)行的補(bǔ)體抑制劑治療COVID-19的研究，提供了一個(gè)新治療靶點(diǎn)。

C5AR1-C5a在COVID-19中的作用機(jī)制

在人體中，C5AR1與C5a結(jié)合引發(fā)炎癥信號(hào)。不正常的補(bǔ)體激活導(dǎo)致過(guò)量C5AR1-C5a信號(hào)，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體的自我攻擊和過(guò)度反應(yīng)，這是許多自身炎癥性疾病的起因。在危重新冠發(fā)生的患者中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體C5AR1-C5aR軸激活后，可以募集并激活肺臟中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，參與ARDS發(fā)生。研究指出，可溶性C5a的增加與COVID-19嚴(yán)重程度成正比；同時(shí)，外周血和肺中髓系來(lái)源細(xì)胞C5AR1表達(dá)增高，這提示C5AR1-C5aR軸可能參與了ARDS發(fā)生。

如圖1所示，C5AR1-C5a參與COVID-19的模型表明，SARS-CoV-2通過(guò)與位于II型肺泡細(xì)胞上的ACE2受體結(jié)合，進(jìn)入人類氣道上皮細(xì)胞。左半圖，在非嚴(yán)重的COVID-19中，由于免疫系統(tǒng)的有效作用，感染仍然局限于上皮細(xì)胞，C5AR1-C5a結(jié)合，招募骨髓細(xì)胞，但未引發(fā)炎癥風(fēng)暴；右半圖，在嚴(yán)重的COVID-19中，SARS-CoV-2發(fā)生免疫逃逸，穿過(guò)上皮細(xì)胞并感染內(nèi)皮細(xì)胞，C5AR1-C5a結(jié)合，招募的骨髓細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量的炎癥細(xì)胞因子，誘導(dǎo)COVID-19相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和內(nèi)皮炎相關(guān)的微血栓形成，進(jìn)而引發(fā)急性呼吸衰竭為特征的暴發(fā)性疾病。因此，阻斷C5AR1-C5aR軸將可限制受損器官中的髓樣細(xì)胞浸潤(rùn)，并預(yù)防與COVID-19患者ARDS相關(guān)的嚴(yán)重肺部炎癥和內(nèi)皮炎。

圖1. C5AR1-C5a參與COVID-19調(diào)控

C5AR1靶點(diǎn)在研項(xiàng)目

2021年10月8日，Chemocentryx公司的首個(gè)靶向C5AR1的藥物上市（Avacopan），用于中性粒細(xì)胞胞漿自身抗體相關(guān)血管炎和肉芽腫治療。國(guó)內(nèi)，上海天境生物科技的TJ-210001（MOR044254），用于實(shí)體瘤治療，處于臨床一期。在COVID-19治療方面，C5AR1臨床藥物研發(fā)并不容易，尚未有轉(zhuǎn)化為臨床益處的藥物，但值得期待。

補(bǔ)體藥物近年來(lái)備受業(yè)界關(guān)注，Chemocentryx公司的C5AR1小分子抑制劑獲FDA批準(zhǔn)上市后，Chemocentryx的股價(jià)也直接翻倍，市值達(dá)到27億美元。目前，補(bǔ)體系統(tǒng)家族內(nèi)的4個(gè)靶點(diǎn)C5a、C3、C5和C5AR1均展開了針對(duì)新冠肺炎的相關(guān)研究。而C5a-C5AR1軸在COVID-19發(fā)病中的突出作用，對(duì)于新冠病毒肺炎的治療和藥物開發(fā)提供了重要思路。靶向C5a/C5AR1已經(jīng)在一些補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病中得到臨床試驗(yàn)支持的科學(xué)證據(jù)。目前，在新型冠狀病毒的治療方面，靶向C5AR1的臨床研究值得深入展開?；贑5AR1的靶點(diǎn)藥物研發(fā)，有望為解決高價(jià)值但存在巨大困難的藥研目標(biāo)提供獨(dú)特的機(jī)會(huì)。

為鼎力協(xié)助各藥企在C5AR1靶點(diǎn)上的研發(fā)，華美科賽博推出C5AR1活性蛋白產(chǎn)品，歡迎聯(lián)系我們。

Recombinant Human C5AR1-VLPs 活性蛋白實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)

● High Specificity Validated by Western blot (WB).

CSB-MP003996HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

● Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA.

Immobilized human C5AR1 at 10 μg/ml can bind anti-C5AR1 recombinant antibody (CSB-RA003996A0HU). The EC₅₀ is 1.239-3.760 ng/mL.