CSF受體

集落刺激因子（CSF）指一些可以刺激不同造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。集落刺激因子根據(jù)作用范圍，分別命名為粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞CSF(M-CSF)、粒細(xì)胞CSF(G-CSF)和多能集落刺激因子(IL3)。廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，比如刺激紅細(xì)胞生成素（Epo）、刺激造血干細(xì)胞的干細(xì)胞因子（SCF）、可刺激胚胎干細(xì)胞的白血病抑制因子（LIF），以及刺激血小板的血小板生成素（thrombopoietin）等均有集落刺激活性。與趨化因子、干擾素等細(xì)胞因子一樣，CSF的生物學(xué)功能也是通過表達(dá)于細(xì)胞膜上的特異性受體而介導(dǎo)，即CSF受體。

不同CSF的受體結(jié)構(gòu)完全不同，而且在不同的骨髓細(xì)胞群中表達(dá)。除了CSF1R，它能與CSF1 和 IL-34 結(jié)合之外，每個CSF都有特定的受體。以常見的四類集落刺激因子因子及其受體為例，如圖一所示：

圖1. CSF受體結(jié)構(gòu)

1、GM-CSF受體

粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF(GM-CSF)，也稱為集落刺激因子2（CSF2），是一種由127個氨基酸組成的22kD單體糖蛋白，通過巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，其功能如同一個細(xì)胞因子。不同于粒細(xì)胞集落刺激因子，它特別促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的增殖和成熟，GM-CSF能影響更多的細(xì)胞類型，特別是巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。GM-CSF受體（GMR）由α、β兩個受體構(gòu)成，它們都屬于I型細(xì)胞因子受體超家族。α受體可與GM-CSF發(fā)生特異性結(jié)合，但親和力較低。β受體不能單獨(dú)結(jié)合GM-CSF，但與α受體結(jié)合后可形成高親和力的聚合體。

人源的GMR是由一個細(xì)胞因子特異性的α亞單位（GMRα，CSF2RA）和一個為IL-3、IL-5和GM-CSF所共用的β亞單位組成的跨膜糖蛋白。GMRα與β無酪氨酸激酶活性，當(dāng)其與配體結(jié)合后，通過構(gòu)象改變形成異源二聚體，與具有酪氨酸激酶活性的JAK蛋白激酶家族成員或Src家族成員結(jié)合，再發(fā)生自身磷酸化并通過JAK-STAT途徑和Ras-Raf-MAPK等途徑下傳刺激信號。

2、M-CSF受體

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)又稱集落刺激因子1(CSF1)，是一種分泌型細(xì)胞因子，可使造血干細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞或其他相關(guān)細(xì)胞類型。M-CSF的作用不僅限于單核/巨噬細(xì)胞系。通過與其膜受體（CSF1R，又稱M-CSF-R）相互作用，M-CSF還可調(diào)節(jié)早期造血祖細(xì)胞的增殖，并影響參與免疫學(xué)、代謝、生育力和妊娠的許多生理過程。CSF1R又稱CD115，屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族，表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞、腹腔滲出細(xì)胞、漿細(xì)胞樣和常規(guī)樹突狀細(xì)胞、破骨細(xì)胞上。是原癌基因C-fms編碼的跨膜蛋白，該基因產(chǎn)物的天然配體包括CSF1和IL-34。CSF1R直接影響組織巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化和增殖。

CSF1通過與受體CSF1R結(jié)合引起受體二聚體化，繼而激活CSF1R并引起受體胞內(nèi)部分自磷酸化。與其他酪氨酸激酶受體類似，CSFR1的生物學(xué)功能主要是通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、JAK-STAT、LPC-γ等三條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來實(shí)現(xiàn)。CSF1R二聚化后，其分子構(gòu)象發(fā)生變化引起胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中至少8個酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而通過轉(zhuǎn)磷酸化作用使下游含有SH2、SH3結(jié)構(gòu)域的蛋白底物磷酸化，激活一系列的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

3、G-CSF受體

粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，又稱集落刺激因子3（CSF3），是一種糖蛋白，可刺激骨髓產(chǎn)生粒細(xì)胞和干細(xì)胞，并把它們釋放到血液中。CSF3是體內(nèi)非常重要的細(xì)胞生長因子，通過與細(xì)胞表面特異性受體G-CSFR（CSF3R）結(jié)合，激活復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)揮多種生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)粒系的增殖、分化與存活，刺激粒細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子加強(qiáng)血管形成，動員骨髓干細(xì)胞至外周血以及誘導(dǎo)干細(xì)胞移植物中T細(xì)胞發(fā)生免疫耐受等等。

CSF3R是典型I型細(xì)胞因子受體超家族結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白，由胞外區(qū)、胞質(zhì)區(qū)和跨膜區(qū)組成。胞外區(qū)N端為免疫球蛋白（Ig）區(qū)，緊接著此區(qū)的為細(xì)胞因子受體同源區(qū)（CRH），在CRH區(qū)和跨膜區(qū)之間為3個III型纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)（FNIII）區(qū)。當(dāng)G-CSF與CSF3R結(jié)合后，CSF3R受體鏈寡聚化引起胞漿區(qū)4個酪氨酸殘基迅速磷酸化，磷酸化的酪氨酸殘基作為信號分子（如SH2）的結(jié)合位點(diǎn)，多種信號（Janus家族、STAT家族）由此區(qū)轉(zhuǎn)導(dǎo)控制細(xì)胞的增殖、分化和存活。一般認(rèn)為，JAK-STAT途徑是G-CSF信號傳遞的主要途徑。

4、IL3受體

多能集落刺激因子又稱白介素3(IL3)或肥大細(xì)胞因子，主要由活化的 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞產(chǎn)生，此外，IL-1激活的人內(nèi)皮細(xì)胞、IgE激活的小鼠肥大細(xì)胞和胎盤細(xì)胞等也產(chǎn)生 IL-3。其主要作用為促進(jìn)骨髓中多能造血干細(xì)胞的定向分化與增殖，產(chǎn)生各種類型的血細(xì)胞。此外IL-3還可調(diào)節(jié)多種成熟細(xì)胞的生長、分化及相關(guān)的基因表達(dá)，如C-MYC、IL-2RA基因等。和其他集落刺激因子一樣，IL3的生物學(xué)功能也是通過表達(dá)于細(xì)胞膜上的特異性受體而介導(dǎo)，即IL3受體。

IL3受體(IL-3R)是造血生長因子受體超家族成員之一，由α、β兩個亞基組成。其中α亞基是IL-3所特有的，決定 IL-3作用的特異性，在競爭性與配體結(jié)合時發(fā)揮作用，其編碼蛋白為白細(xì)胞分化抗原之一CD123分子。IL3Rα與IL-5R、GM-CSF的α鏈有一定的同源性，其基因與GM-CSFRα鏈緊密相連。β亞基又稱 KH97，是IL-3、IL-5、GM-CSF共有的，它本身不能結(jié)合 IL-3。IL-3Rα鏈和β鏈的胞漿內(nèi)部分均沒有激酶活性，α鏈沒有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，細(xì)胞內(nèi)信號主要由β鏈傳遞。IL-3R在發(fā)揮作用時，首先形成異源二聚體，受體二聚體化后即激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。IL3可激活JAKs-STATs途徑，JAKs與受體復(fù)合物結(jié)合后出現(xiàn)JAKs-受體，由JAKs-JAKs的交叉磷酸化和自身磷酸化，再通過磷酸化活化的JAKs募集并活化STATs。