ERBB3/HER3：腫瘤治療新靶點，眾多腫瘤驅(qū)動基因

1、ERBB3的結(jié)構(gòu)和功能

ERBB3（又稱HER3，人表皮生長因子受體3）是表皮生長因子受體家族（EGFR）中的一員。ERBB3基因位于人類第12號染色體的長臂上（12q13），其編碼的蛋白分子量為160或180kDa ^[2]。ERBB3和其它EGFR家族成員一樣，由胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域3部分組成。胞內(nèi)區(qū)分為近膜區(qū)、激酶結(jié)構(gòu)域和C端尾結(jié)構(gòu)域。近膜區(qū)分為近膜A區(qū)（JM-A）和B區(qū)（JM-B）。激酶結(jié)構(gòu)域包括N端半段結(jié)構(gòu)/N-lobe、α-螺旋/helix α C、活化區(qū)/activation loop和C端半段結(jié)構(gòu)/C-lobe ^[3]。由于ERBB3自身缺乏內(nèi)在的激酶活性，所以它不能通過蛋白磷酸化將信號傳遞到胞內(nèi)。ERBB3能結(jié)合配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白Neurogulin（NRG-1/-2），亦稱為heregulin（HRG-1/-2）。配體結(jié)合后引起ERBB3構(gòu)象的改變，從而實現(xiàn)二聚化、磷酸化和信號通路的激活 （圖1）^[4]。

圖1. ERBB3結(jié)構(gòu)示意圖

*圖片來源于Boston University Libraries 出版物^[3]。

ERBB3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道和內(nèi)分泌系統(tǒng)中均有表達(dá) ^[5]。事實上，ERBB3本身受到不同程度的調(diào)控，由2個泛素連接酶NEDD4和NRDP1調(diào)控其泛素化和蛋白體降解 ^[6]。研究發(fā)現(xiàn)ERBB3蛋白的過度表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 ^[6]。

2、ERBB3/ERBB2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

前文提到，ERBB3胞內(nèi)區(qū)無內(nèi)在的酪氨酸激酶活性不能自身磷酸化，但ERBB3能夠與表皮生長因子受體家族其它成員，ERBB1（又稱EGFR，HER1）、ERBB2/HER2和ERBB4/HER4形成異源性二聚體，激活下游通路，影響細(xì)胞的增殖分化 ^[4]。其中ERBB3/ERBB2二聚體被認(rèn)為是ERBB3二聚體中最活躍的，且活性常高于其它異源二聚體 ^[7]。這種異源二聚體構(gòu)象使信號復(fù)合物能夠激活MAPK/ERK和PI3K/AKT在內(nèi)的多種通路 ^{[8, 9]}。

圖2. ERBB3/ERBB2異源二聚體激活相關(guān)下游信號通路

*圖片來源于Oncology reviews 出版物^[8]。

如圖2，ERBB3與配體NRG1結(jié)合并誘導(dǎo)ERBB3與ERBB2形成異源二聚體復(fù)合物。一方面，ERBB3/ERBB2形成異源二聚體后，激活經(jīng)典的MAPK/ERK途徑，具體為：配體（NRG/HRG） → ERBB3/ERBB2 → 接頭蛋白（GRB2） → SOS（RAS的鳥苷酸交換因子） → RAS蛋白 → RAF → MAPKKK（MAPK kinase kinase） → MEK → MAPKK（MAPK kinase） → ERK/MAPK ^[8]。另一方面，ERBB3對細(xì)胞生長增殖的調(diào)節(jié)還與下游信號激酶AKT有關(guān)，能激活PI3K/AKT通路，具體為：ERBB3具有大量的PI3K調(diào)節(jié)亞基p85結(jié)合位點，p85與活化的受體ERBB3結(jié)合后，能夠募集含有酶活性的PI3K催化亞基p110α，進(jìn)而募集AKT（蛋白激酶B）至細(xì)胞膜內(nèi)，在PDK1及mTORC2作用下激活A(yù)KT。活化的AKT通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3、mTOR和p27等。因此，ERBB3/ERBB2發(fā)生自身磷酸化后，所激發(fā)的信號聯(lián)級反應(yīng)共同調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長、分化、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等多種重要的生理/病理效應(yīng)。而ERBB3/ERBB2所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與多種腫瘤的發(fā)展密切相關(guān) ^{[8, 9]}。

3、ERBB3在腫瘤疾病中的作用

ERBB家族中，ERBB3可以與其他ERBB家族基因（尤其是ERBB2）形成異源二聚體，激活一連串下游信號。大量研究表明，ERBB3/ERBB2參與了許多腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移、黏附、抗凋亡和細(xì)胞轉(zhuǎn)化 ^[10]。ERBB3過表達(dá)可見于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸鱗癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌和膀胱癌等 ^{[11, 12]}。

在乳腺癌中，一項研究發(fā)現(xiàn)，通過免疫組織化學(xué)技術(shù)（IHC）評估的ERBB3水平，50%至70%的乳腺癌患者都有檢測到ERBB3過度表達(dá)。在乳腺癌中，激活的ERBB3通常與ERBB2共同表達(dá) ^[13]。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，ERBB3結(jié)合其配體NRG1，進(jìn)而促進(jìn)ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）結(jié)合形成異源二聚體（圖3） ^[14]。NRG1是一種致癌基因，在NSCLC中扮演重要角色 ^[15]。研究表明，即便沒有配體，在ERBB2過表達(dá)的情況下，ERBB3也會與其形成二聚體，進(jìn)而激活下游信號導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 ^{[16, 17]}。因此，通過靶向ERBB3，阻斷ERBB3/ERBB2異質(zhì)二聚體的構(gòu)成或者阻斷NRG1交融在細(xì)胞中的發(fā)展，將為癌癥治療提供新途徑。

圖3. ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和存活

*圖片來源于ERBB3/ERBB2（HER3/HER2）二聚體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和存活 出版物^[14]。

除了過表達(dá)外，ERBB3基因突變也是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因。在人類結(jié)腸癌和胃癌中，ERBB3基因的致癌突變被報道，其中一些突變還引發(fā)了功能突變 ^{[18, 19]}。如圖4，ERBB3蛋白序列上熱點突變位點，與多個腫瘤相關(guān) ^[18]。

圖4. ERBB3中腫瘤相關(guān)的熱點突變位點

*圖片來源于Oncogene 出版物^[18]。

4、靶向ERBB3的研發(fā)藥物及臨床意義

由于ERBB3在多種腫瘤中扮演重要角色，因此ERBB3逐漸成為腫瘤治療的重要靶點。目前，ERBB3在腫瘤治療中的作用已經(jīng)引起人們的關(guān)注。全球范圍內(nèi)涌現(xiàn)出多種類型針對ERBB3的藥物，比如靶向ERBB3的單克隆抗體、同時靶向ERBB3和其他受體的雙特異性抗體。它們通過不同的機制干擾腫瘤細(xì)胞的生長，包括抑制配基的結(jié)合、抑制受體的二聚化和未活化的ERBB3構(gòu)象等。

Seribantumab（MM-121）為完全人特異性的ERBB3 IgG2單克隆抗體，目前已在乳腺癌、NSCLC、卵巢癌及其它實體腫瘤中開展一、二期臨床試驗。SI-B001是全球首個獲批臨床的EGFR，ERBB3雙抗，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性上皮腫瘤的治療，包括食管鱗癌、肺鱗癌、三陰乳腺癌、頭頸鱗癌和結(jié)直腸癌等，目前處于臨床一期。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是一種靶向ERBB3的抗體藥物偶聯(lián)物，近期研究表明在肺癌治療中展現(xiàn)強勁療效。ERBB3作為一個重要的信號受體與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，使得越來越多的研究者和藥企嘗試開發(fā)ERBB3靶向藥。目前這些藥物多數(shù)處于臨床研究階段，如下表所示。

腫瘤分子靶向治療已成為臨床腫瘤治療的熱點，越來越多的腫瘤分子靶向藥被開發(fā)上市。而作為近來比較熱門的靶點之一，ERBB3受體與多種腫瘤有密切聯(lián)系。大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究證據(jù)表明作為表皮生長因子受體家族成員之一的ERBB3已被指出是治療抵抗癌癥的主要驅(qū)力，其主要通過和受體家族成員（ERBB2）形成二聚體，繼而再激活下游通路節(jié)點而發(fā)揮作用，ERBB3在整個EGFR信號傳導(dǎo)通路和腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。因此，ERBB3被作為生物標(biāo)志物，目前大量的研究正在探索針對ERBB3的抗體用于癌癥治療，ERBB3單克隆抗體或雙抗體，有望為腫瘤治療帶來更多選擇。

ERBB3蛋白

Recombinant Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3(ERBB3),partial (Active) (Code: MP007765HU)

High Purity Validated by SDS-PAGE

(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized NRG1(CSB-MP016077HU1(F6)) at 2 μg/ml can bind human ERBB3, the EC₅₀ is 12.32-15.74 ng/ml.