一文讀懂副流感病毒：結(jié)構(gòu)、分類、致病機制及藥物研究進(jìn)展

1. 副流感病毒的結(jié)構(gòu)

副流感病毒（PIV）是一種單股負(fù)鏈RNA病毒，具有多形性特征，并包裹在由脂質(zhì)和糖蛋白構(gòu)成的包膜內(nèi)，其直徑范圍在125至250納米之間。PIV的基因組，即一條負(fù)義RNA鏈，遵循一種保守的順序來編碼六種關(guān)鍵的必需蛋白：

• 核衣殼蛋白（NP）：這種蛋白與病毒RNA緊密結(jié)合，形成一個包裹RNA的核心結(jié)構(gòu)。它為RNA依賴性RNA聚合酶（由P和L蛋白組成）提供了一個模板，以促進(jìn)病毒的轉(zhuǎn)錄過程。
• 磷酸蛋白（P）：與L蛋白共同組成RNA聚合酶復(fù)合體，參與病毒的轉(zhuǎn)錄。
• RNA聚合酶（L）：與P蛋白一起組成RNA聚合酶復(fù)合體，催化病毒的RNA合成。
• 基質(zhì)蛋白（M）：是病毒顆粒在宿主細(xì)胞膜上組裝和出芽的關(guān)鍵驅(qū)動因素。它位于病毒包膜內(nèi)層，與核衣殼蛋白、RNA聚合酶等其他結(jié)構(gòu)蛋白共同作用，幫助病毒粒子的形成和釋放。
• 融合糖蛋白（F）：這是一種表面蛋白，主要介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合過程。在病毒侵入宿主細(xì)胞時，F(xiàn)蛋白發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
• 血凝素神經(jīng)氨酸酶（HN）糖蛋白：另一種表面蛋白，不僅具有紅細(xì)胞凝集活性，還具備神經(jīng)氨酸酶活性。HN蛋白通過附著于宿主上皮細(xì)胞表面的唾液酸殘基，以及切割這些殘基來促進(jìn)新病毒顆粒從細(xì)胞中釋放，從而在病毒的生命周期中占據(jù)重要地位。

圖. 副流感病毒HPIV的結(jié)構(gòu)

副流感病毒的分類

四種病毒類型中，HPIV-1 和 HPIV-3 屬于呼吸道病毒屬，HPIV-2 和HPIV-4屬于腮腺炎病毒屬。

• HPIV-1主要引起喉氣管支氣管炎（croup），這是一種以聲帶及上呼吸道其他部位腫脹為特征的呼吸系統(tǒng)疾病。其臨床表現(xiàn)包括聲音嘶啞、犬吠樣咳嗽和喉鳴，這些癥狀在兒童中尤為常見。從流行病學(xué)角度看，HPIV-1感染具有明顯的季節(jié)性模式，通常在秋季和初冬高發(fā)。
• HPIV-2是一種重要的兒科呼吸道病原體，它所編碼的V蛋白通過與MDA5的相互作用抑制I型干擾素（IFN）的誘導(dǎo)和信號傳導(dǎo)，在非人靈長類動物中的毒力非常重要 ^[1]。
• HPIV-3主要影響5歲以下的兒童，通常與細(xì)支氣管炎和肺炎相關(guān)，其感染在全球范圍內(nèi)普遍存在，并且每年都有高峰，尤其在春季和夏季更為常見 ^[2]。
• HPIV-4可分為兩個抗原性不同的亞型，HPIV-4a和HPIV-4b，主要影響老年人，占65歲以上人群的12.24%，其感染沒有明顯的季節(jié)性模式。在一項研究中，HPIV-4在所有急性呼吸道感染（ARIs）中的檢出率為5.93%，是四種HPIV中最少被檢測到的類型 ^[3]。

3. 副流感病毒的致病機制

3.1 病毒入侵與受體結(jié)合

副流感病毒通過飛沫傳播進(jìn)入人體后，首先與呼吸道黏膜上的特異性受體結(jié)合。這些受體通常位于呼吸道上皮細(xì)胞表面，為病毒提供了進(jìn)入細(xì)胞的門戶。一旦病毒與受體結(jié)合，其包膜上的融合蛋白（F蛋白）會介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合，從而使病毒核衣殼釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

3.2 病毒復(fù)制與基因表達(dá)

進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，副流感病毒的RNA基因組開始復(fù)制，并轉(zhuǎn)錄成mRNA，進(jìn)而翻譯成病毒蛋白。這些病毒蛋白包括新的病毒RNA聚合酶、核衣殼蛋白、包膜蛋白（如血凝素-神經(jīng)氨酸酶HN和融合蛋白F）等，它們共同參與病毒的組裝和復(fù)制過程。

3.3 細(xì)胞損傷與免疫反應(yīng)

副流感病毒在細(xì)胞內(nèi)的大量復(fù)制會導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。病毒蛋白的表達(dá)可能干擾宿主細(xì)胞的正常生理功能，如干擾蛋白質(zhì)合成、破壞細(xì)胞膜完整性等。同時，病毒感染還會觸發(fā)宿主的免疫反應(yīng)，包括先天性免疫和適應(yīng)性免疫。先天性免疫反應(yīng)如干擾素的產(chǎn)生和釋放可以抑制病毒復(fù)制；而適應(yīng)性免疫反應(yīng)則通過產(chǎn)生特異性抗體和T細(xì)胞來清除病毒感染的細(xì)胞。

3.4 病變與癥狀

副流感病毒主要侵犯呼吸道黏膜的表層組織，并在上皮細(xì)胞內(nèi)增殖。這會導(dǎo)致呼吸道黏膜充血、水腫和分泌物增多，從而引發(fā)一系列呼吸道癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、流涕等。

在嬰幼兒、老人及免疫缺陷的成人中，副流感病毒可能進(jìn)一步侵犯下呼吸道，引發(fā)細(xì)支氣管炎、肺炎等嚴(yán)重疾病。這些疾病可能導(dǎo)致呼吸困難、氣促、紫紺等嚴(yán)重癥狀，甚至危及生命。

4. 副流感病毒的藥物研發(fā)進(jìn)展

目前，副流感病毒感染的治療主要依賴于抗病毒藥物和對癥支持治療。常用的抗病毒藥物包括利巴韋林、奧司他韋、阿昔洛韋等。利巴韋林可以通過霧化吸入、口服或靜脈注射使用，但其在HPIV感染后期，特別是出現(xiàn)呼吸衰竭的情況下可能無效。此外，α-干擾素和胸腺素也可用于增強免疫功能。

一些新型抗病毒藥物正在研發(fā)中，例如唾液酸酶融合蛋白DAS181、HN抑制劑BCX2798以及來源于HPIV F蛋白的C端七肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域衍生的脂肽VIQKI等。DAS181已被批準(zhǔn)用于治療肺移植和受體中造血干細(xì)胞移植后的HPIV相關(guān)肺炎，并在二期臨床試驗中顯示出對輕度至中度缺氧的嚴(yán)重免疫功能低下患者有潛在療效。

盡管目前尚無針對HPIV的有效疫苗上市，但疫苗研發(fā)仍在積極進(jìn)行中。研究主要集中在減毒活疫苗、亞單位疫苗、mRNA疫苗等方面。部分針對HPIV-3的疫苗已進(jìn)入臨床試驗階段，早期研究表明冷適應(yīng)型HPIV-3減毒活疫苗具有較好的免疫原性和保護作用。

5. 華美生物副流感病毒研究相關(guān)產(chǎn)品

5.1 重組蛋白

5.2 ELISA試劑盒