卵巢癌
卵巢癌是一種起源于卵巢的癌癥，卵巢不僅產(chǎn)生卵子，還分泌雌激素和孕激素。卵巢癌通常在蔓延到盆腔和腹腔之后才被發(fā)現(xiàn)。卵巢癌可分為三大類別，包括上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和特殊的間質(zhì)細(xì)胞腫瘤。其中，絕大多數(shù)的卵巢癌是上皮性卵巢癌（EOC）。EOC又可進(jìn)一步分為兩種主要組織學(xué)亞型：I型和II型腫瘤。I型腫瘤生長較慢，通常源自可識(shí)別的前體細(xì)胞。然而，II型腫瘤具有高級(jí)別和快速進(jìn)展的特點(diǎn) [1]。
多種因素可能增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，包括遺傳因素、年齡、絕經(jīng)后激素治療使用、不孕和未生育 [2]。目前，在卵巢癌中最深入研究的遺傳改變是與DNA修復(fù)有關(guān)的（圖1）。如圖1a所示，雙鏈DNA斷裂和同源修復(fù)過程始于精子發(fā)生11同源物1（MRE11）-RAD50-尼姆根斷裂綜合征蛋白1（NBS1）（MRN）復(fù)合物對(duì)雙鏈斷裂的識(shí)別和感應(yīng)，該復(fù)合物作為絲氨酸蛋白激酶ATM的激活位點(diǎn)。在圖1b中，DNA錯(cuò)配修復(fù)由MutS蛋白同源物2（MSH）蛋白、內(nèi)切酶PMS2和增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）介導(dǎo)。
圖1. DNA修復(fù)機(jī)制與卵巢癌
一些研究表明，在卵巢癌中常見的遺傳基因包括BRCA1、BRCA2和BRIP1，它們屬于Fanconi貧血通路（RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2和BARD1）以及參與DNA錯(cuò)配修復(fù)的基因（MSH2、MSH6、MLH1和PMS2）[3-6]。在本文中，我們列出了基于NCG提供的信息，與卵巢癌相關(guān)的部分靶點(diǎn)。NCG是一個(gè)用于分析癌癥基因的復(fù)制性、正交性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源。
在這里，我們展示了與卵巢癌機(jī)制相關(guān)的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：
● NF1（神經(jīng)纖維瘤病類型1）是一個(gè)RAS GTP酶活化蛋白，負(fù)調(diào)控Ras信號(hào)傳導(dǎo) [7]。新興研究指出了神經(jīng)纖維瘤病類型1與卵巢癌之間的關(guān)聯(lián) [8]。該研究發(fā)現(xiàn)，NF1基因的雙等位基因失活是高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）腫瘤發(fā)生的早期事件。NF1通路可能是NF1患者中發(fā)展HGSOC的潛在治療靶點(diǎn)。
● BRCA1（乳腺癌易感基因1）和BRCA2（乳腺癌易感基因2）在同源重組修復(fù)雙鏈斷裂過程中起著關(guān)鍵作用。它們?yōu)閰⑴c雙鏈DNA修復(fù)的其他蛋白提供支架，主要通過缺陷的同源重組實(shí)現(xiàn) [9]。它們可以穩(wěn)定RAD51-單鏈DNA復(fù)合物。BRCA1的生殖細(xì)胞系突變?cè)诖蠹s5%的卵巢癌患者中存在。
● KRAS（Kirsten rat sarcoma病毒癌基因同源體）是MAP激酶（MAPK）通路的成員。KRAS基因突變是卵巢癌中最常見的遺傳異常之一。隨著新的表皮生長因子受體（EGFR）靶向治療在卵巢癌中的研究不斷深入，對(duì)KRAS的興趣再次增加 [10]。
● RB1（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因，pRb）是一個(gè)腫瘤抑制蛋白，在多種重要癌癥中發(fā)揮功能失調(diào)。RB1的功能是通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)展來防止過度細(xì)胞生長，直到細(xì)胞準(zhǔn)備好進(jìn)行分裂。pRb是細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)節(jié)因子，通過封閉多種參與細(xì)胞生長的核蛋白來實(shí)現(xiàn)。pRb通路的變化在上皮性卵巢癌（EOC）中經(jīng)常觀察到；大約30%的卵巢癌在RB1基因位點(diǎn)表現(xiàn)為等位基因喪失 [11]。
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