甲狀腺癌
甲狀腺癌發(fā)生在甲狀腺細(xì)胞中，是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。正常的甲狀腺是一個蝴蝶形狀的位于頸部基部的腺體。甲狀腺內(nèi)有兩種類型的內(nèi)分泌細(xì)胞，即濾泡細(xì)胞和旁濾泡C細(xì)胞。濾泡細(xì)胞排列在膠質(zhì)濾泡內(nèi)，濃縮碘，并產(chǎn)生甲狀腺激素。這些激素調(diào)節(jié)心率、血壓、體溫和體重 [1]。
甲狀腺癌在女性中發(fā)生的頻率比男性高。甲狀腺癌有4種類型。乳頭狀甲狀腺癌（PTC）是最常見的類型，占據(jù)了80%以上的甲狀腺癌病例，起源于濾泡細(xì)胞。對甲狀腺癌分子發(fā)病機制的最新研究取得了重要進(jìn)展，為開發(fā)更有效的甲狀腺癌治療策略提供了巨大希望。這些研究報告了甲狀腺癌主要源于分子改變的發(fā)現(xiàn)，包括信號通路的遺傳和表觀遺傳改變，如MAPK通路和PI3K-AKT通路，這些改變正在重塑甲狀腺癌醫(yī)學(xué) [2]。
圖1. MAPK和PI3K-AKT通路驅(qū)動甲狀腺腫瘤進(jìn)展的模型
*此圖表來自《自然評論癌癥》[2] 雜志
正如圖1所示，通過遺傳變異（例如BRAFV600E突變），MAPK通路的激活主要推動濾泡甲狀腺細(xì)胞發(fā)展成乳頭狀甲狀腺癌（PTC）。相反，通過遺傳變異（例如RAS、PTEN和PIK3CA的突變），PI3K-AKT通路的激活主要推動濾泡甲狀腺腺瘤（FTA）和濾泡甲狀腺癌（FTC）的發(fā)展。從FTA轉(zhuǎn)變?yōu)镕TC主要是由于PI3K-AKT通路的激活程度增加。
在本文中，我們根據(jù)NCG提供的信息列出了參與甲狀腺癌的部分蛋白質(zhì)。NCG是一個用于分析癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源。
本文就甲狀腺癌發(fā)病機制中涉及的幾個關(guān)鍵靶點進(jìn)行綜述，包括：
● BRAF（B型Raf激酶）是一種位于細(xì)胞質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與作為激活因子的MAPK信號通路，并對細(xì)胞生長至關(guān)重要 [3]。2003年首次報道了甲狀腺癌中的BRAF突變，頻率在26%至44%之間[4]。這些突變僅在兩種類型的甲狀腺癌中被報道，即乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和髓樣甲狀腺癌（ATC）[5]。在濾泡狀甲狀腺癌（FTC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）、良性甲狀腺腺瘤或增生中尚未發(fā)現(xiàn)BRAF突變 [6]。
● HRAS（GTPase HRas）是RAS癌基因家族的一員，參與激活Ras蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Ras蛋白結(jié)合GDP/GTP并具有固有的GTP酶活性。RAS癌基因在人類腫瘤發(fā)生中起著基本作用[7]。其三個原癌基因（HRAS、KRAS和NRAS）的活化突變幾乎存在于所有人類癌癥中。甲狀腺癌是最早發(fā)現(xiàn)活化RAS突變的病例之一 [8]。在這三個原癌基因中，HRAS是甲狀腺癌中最常發(fā)生突變的基因之一，尤其是濾泡狀和Hurthle細(xì)胞亞型 [9]。
● EIF1AX（Eukaryotic Translation Initiation Factor 1A X-Linked）是一種必需的真核翻譯起始因子，是43S前起始復(fù)合物（PIC）的組成部分，介導(dǎo)小的40S核糖體亞單位的招募到信使RNA的5'端帽子區(qū)域。最近，EIF1AX基因被描述為一種新的與甲狀腺癌相關(guān)的基因。其突變主要報道在低分化型甲狀腺癌（PDTC）和未分化型甲狀腺癌（ATC）中，但也出現(xiàn)在良性分化型甲狀腺癌（WDTC）和良性甲狀腺病變中 [10]。
● MTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，從氨基酸、營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子和環(huán)境信號中接收輸入，調(diào)節(jié)多種基本細(xì)胞過程 [11]。Catarina Tavares等人揭示了磷酸化-mTOR的激活可能導(dǎo)致PTC中mTORC2復(fù)合物的激活。其下游效應(yīng)物磷酸化-AKT Ser473可能涉及到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療抵抗和SLC5A5 mRNA表達(dá)的下調(diào) [12]。
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