乳腺癌

臨床上通常使用代理內(nèi)在亞型，并基于組織學(xué)和免疫組化表達(dá)關(guān)鍵蛋白質(zhì)，包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）和增殖標(biāo)記物Ki67。表達(dá)ER和/或PR的腫瘤被稱(chēng)為“激素受體陽(yáng)性”；不表達(dá)ER、PR和HER2的腫瘤被稱(chēng)為“三陰性”。

除了上述的三種關(guān)鍵蛋白質(zhì)外，還有許多蛋白質(zhì)在乳腺癌的發(fā)展中起著重要作用。在本文中，我們根據(jù)NCG（癌癥基因的重復(fù)性、同源性和網(wǎng)絡(luò)特性分析的網(wǎng)絡(luò)資源）提供的信息，列出了乳腺癌中涉及的部分蛋白質(zhì)。

在這里，我們展示了乳腺癌機(jī)制中涉及的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括：

● ERBB2（受體酪氨酸激酶2），也被稱(chēng)為CD340或HER2，是人類(lèi)中由ERBB2基因編碼的蛋白質(zhì)。在正常細(xì)胞中，HER2在不同的細(xì)胞過(guò)程和維持HER2蛋白的表達(dá)水平中起著重要作用。然而，HER2基因或蛋白質(zhì)的過(guò)度表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤形成和遷移。HER2形成二聚體后抑制自噬以促進(jìn)細(xì)胞遷移。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，25%~30%的乳腺癌患者為HER2陽(yáng)性。此外，目前乳腺癌最常用的靶向藥物就是以ERBB2作為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的，包括曲妥珠單抗（Trastuzumab）、佩珠珠單抗（Pertuzumab）、埃替妥珠單抗（Ado-trastuzumab emtansine）、依奈替單抗（Inetetamab）和曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥物（Trastuzumab biosimilar）等。

● PIK3CA（磷酸二酯酶酯酶4,5-雙磷酸3-激酶催化亞基α）基因提供了制造p110α蛋白質(zhì)的指令，它是一種稱(chēng)為磷酸二酯酶酯酶3激酶（PI3K）的酶的一部分（亞單位）。PIK3CA是浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）中最常見(jiàn)的突變基因之一，并且是不良預(yù)后的生物標(biāo)志物。這些突變通常與磷酸二酯酶酯酶3激酶信號(hào)通路的過(guò)度激活有關(guān)，其中涉及AKT的磷酸化增加（p-AKT）^[4]。目前，一種名為Alpelisib的磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑已被批準(zhǔn)用于乳腺癌治療。此外，目前有三種磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑正在臨床III期研究中用于乳腺癌治療，包括Taselisib、Dactolisib和Buparlisib。

● TP53（腫瘤蛋白P53），也被稱(chēng)為p53，作為一種腫瘤抑制因子，它通過(guò)阻止細(xì)胞過(guò)快或無(wú)控制地生長(zhǎng)和分裂（增殖）來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。TP53突變是浸潤(rùn)性乳腺癌中最常見(jiàn)的遺傳改變。雖然在30%的乳腺癌中發(fā)生突變，但在大約80%的三陰性（TN）腫瘤中發(fā)生突變 ^[5]。目前，已經(jīng)有一種名為INGN 225的P53基因刺激劑進(jìn)入了乳腺癌治療的II期臨床開(kāi)發(fā)階段。

● AKT1（RAC-alpha絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）是Akt家族中的三種同功異構(gòu)體之一，編碼一種稱(chēng)為激酶B alpha（PKBα）的蛋白質(zhì)。激活的AKT1磷酸化大量下游底物，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、增殖、凋亡、血管生成和藥物反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用 ^[6]。許多研究證明AKT1是乳腺癌轉(zhuǎn)移的抑制劑 ^[7]。Akt1的激活抑制了乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲。目前，Ipatasertib Dihydrochloride和Capivasertib作為AKT1抑制劑已進(jìn)入臨床III期開(kāi)發(fā)階段。

● GATA3是GATA轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一，含有六個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，被發(fā)現(xiàn)在乳腺上皮的發(fā)育中起著重要作用。它在乳腺中的腺上皮細(xì)胞中高表達(dá) ^[8]。GATA3的表達(dá)水平最高出現(xiàn)在乳腺癌的腺型類(lèi)型中，并且隨著腫瘤分級(jí)的增加而降低 ^[9]。此外，高水平的GATA3表達(dá)與絕經(jīng)前ER陽(yáng)性乳腺癌患者的生存結(jié)果顯著相關(guān)，但與絕經(jīng)后患者無(wú)關(guān) ^[10]。

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