癌癥中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
我們身體的細(xì)胞也不斷地接收來(lái)自其他細(xì)胞的信號(hào)，同時(shí)生物體也不斷地接收來(lái)自環(huán)境的信號(hào)。這些信號(hào)對(duì)于維持細(xì)胞的生存和功能非常重要，能夠刺激重要的事件（如細(xì)胞分裂和分化）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種通過(guò)細(xì)胞傳遞化學(xué)或物理信號(hào)的過(guò)程。
癌癥是指一類大量疾病的總稱，其特征是發(fā)展出異常細(xì)胞，這些細(xì)胞無(wú)法受控地分裂，并且具有滲入和破壞正常組織的能力。如圖1所示，大多數(shù)癌癥起源于上皮細(xì)胞（尤其是實(shí)體腫瘤），在肺、皮膚、乳房、肝臟和胰腺等器官中表現(xiàn)為癌癥。腫瘤擴(kuò)大后，腫瘤核心失去氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，導(dǎo)致新血管的生長(zhǎng)（血管生成），從而恢復(fù)對(duì)營(yíng)養(yǎng)和氧氣的供應(yīng)。隨后，腫瘤細(xì)胞可以發(fā)展出侵犯超越其正常界限的組織的能力，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，并在其他部位形成新的腫瘤（轉(zhuǎn)移），這是惡性腫瘤的定義特征。
圖1. 癌癥惡化
*此圖表來(lái)自冷泉港醫(yī)學(xué)透視雜志 [1]
癌癥的發(fā)展涉及連續(xù)的遺傳和表觀遺傳改變。連續(xù)的遺傳改變導(dǎo)致異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。涉及癌癥的常見(jiàn)信號(hào)通路如下：
● Wnt信號(hào)通路：Wnt信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性干細(xì)胞的行為，對(duì)組織的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵作用。異常的Wnt信號(hào)在許多癌癥的發(fā)起、維持和發(fā)展中被描述為一個(gè)關(guān)鍵因素，通過(guò)影響癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cells，CSCs）的行為 [2]。Wnt通路通常分為β-連環(huán)蛋白依賴的（經(jīng)典）信號(hào)和非依賴的（非經(jīng)典）信號(hào) [3]。非經(jīng)典信號(hào)進(jìn)一步分為非經(jīng)典平面細(xì)胞極性（planar cell polarity，PCP）通路和非經(jīng)典Wnt/鈣通路。
● Hedgehog（Hh）信號(hào)通路：Hedgehog（Hh）信號(hào)通路在從果蠅到人類的物種中高度保守。它對(duì)正常胚胎發(fā)育至關(guān)重要，并可能在各種人類癌癥中異常激活 [4] [5]。在哺乳動(dòng)物中，Hh信號(hào)在早期胚胎發(fā)育的定型和極性事件以及特定器官和組織的形態(tài)發(fā)生中起調(diào)節(jié)作用。該通路隨后在大多數(shù)成體組織中被沉默，但可以在受傷后重新激活，促進(jìn)修復(fù)和再生 [6]。
● 酪氨酸激酶受體通路：酪氨酸激酶受體（RTKs）是酪氨酸激酶的一個(gè)亞類，在細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、分化和代謝等各種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前，已知人類存在58種RTKs，如EGFR、HER2/ErbB2和MET等。在人體中，異常的RTK激活會(huì)導(dǎo)致多種人類疾病。其中，癌癥是最常見(jiàn)的，并通常由四種主要機(jī)制引起：功能增強(qiáng)突變、基因組擴(kuò)增、染色體重排和/或自分泌激活 [7] [8]。
● 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta（TGF-β）信號(hào)傳導(dǎo)是一種重要的細(xì)胞通路，在組織維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別是在炎癥和腫瘤發(fā)生過(guò)程中，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和穩(wěn)態(tài)來(lái)發(fā)揮作用 [9]。在進(jìn)展的腫瘤中，TGF-β信號(hào)通路通過(guò)促進(jìn)血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和免疫逃逸來(lái)誘導(dǎo)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移 [10]。
● 核因子-κB信號(hào)通路：核因子-κB（NF-κB）轉(zhuǎn)錄因子及其激活的信號(hào)通路是先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的中心協(xié)調(diào)者 [11]。NF-κB激活有兩條途徑，即經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，需要與適配蛋白、磷酸化和泛素酶等復(fù)雜的分子相互作用 [12]。最近，人們?cè)絹?lái)越清楚NF-κB信號(hào)通路在癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中也起著關(guān)鍵作用。NF-κB提供了炎癥和癌癥之間的機(jī)制聯(lián)系，并且是控制潛在惡性和惡性細(xì)胞抵抗基于凋亡的腫瘤監(jiān)測(cè)機(jī)制能力的重要因素。
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