組蛋白變異體

1. 什么是組蛋白變異體？

組蛋白變異體是核心組蛋白的非等位基因異構體，它們在基因組的戰(zhàn)略位置取代它們的經(jīng)典組蛋白對應物。組蛋白變異體與核心組蛋白的不同之處在于，它們的差異范圍從氨基酸的輕微改變到結構上的重大差異。通常，經(jīng)典組蛋白通常在基因組復制期間合成，其表達在S期達到高峰，而組蛋白變異體在整個細胞周期中表達，并以一種與復制無關的方式整合到染色質(zhì)中。一些組蛋白變異體表現(xiàn)出組織特異性表達，限制在生殖細胞中。

通常，真核生物基因組中含有大量的復制相關（RC）組蛋白，而組蛋白變異體的數(shù)量有限，通常只有一個或幾個拷貝。雖然組蛋白變異體與它們的RC組蛋白對應物具有相似之處，但它們在其組蛋白折疊域（HFDs）方面顯示出明顯的特征，從而使它們在序列和功能方面有所區(qū)別。

此外，組蛋白變異體在其N-和C-末端尾部通常顯示出更大的差異。這些差異導致它們與不同的伴侶蛋白結合以進行沉積，并施加不同的翻譯后修飾。因此，這些變化賦予了組蛋白變異體通過改變?nèi)旧|(zhì)特性而具有的專門功能 ^[4,5]。

2. 組蛋白變異體的分類

所有組蛋白都可以存在為變異體，但復制相關（RC）組蛋白分化為組蛋白變異體的程度并不均勻。在哺乳動物中，有許多H2A變異體，較少的H3變異體，甚至更少的H2B和H4變異體。這種不均勻的分化可能與每種組蛋白在核小體中的位置及其在替代后修改核小體性質(zhì)的潛力有關。

表1. 哺乳動物組蛋白變異體

表格信息來源: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283620305866和https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8015243/

3. 組蛋白變體的功能

組蛋白變體通過影響組蛋白后轉(zhuǎn)錄修飾和組蛋白變體特異性結合伙伴的招募，影響核小體穩(wěn)定性和高階染色質(zhì)組織 ^[3,6]。組蛋白變體在幾乎所有DNA模板過程中發(fā)揮關鍵作用，例如DNA修復，染色體分離，轉(zhuǎn)錄調(diào)控，基因組穩(wěn)定性，表觀遺傳，甚至組織特異性功能 ^[2,3]。

例如，著絲粒特異性變體著絲粒蛋白A（CENP-A）作為染色體著絲粒區(qū)的表觀遺傳標志，而H3.3與染色質(zhì)動態(tài)和核小體周轉(zhuǎn)密切相關。此外，許多不同的H2A變體參與DNA修復，基因調(diào)控和其他關鍵過程，從而影響DNA組織。因此，組蛋白變體表達和沉積的失調(diào)可能導致發(fā)育綜合癥和癌癥。

4. 組蛋白變體與疾病

由于組蛋白變體具有普遍表達和多效性效應，它們與正常生理和許多疾病，包括發(fā)育性疾病和癌癥有關，這并不奇怪。例如，由于組蛋白變體可能是后期分化組織（如大腦）中新組蛋白的唯一來源，組蛋白變體可能在大腦相關疾病（如神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾?。┲邪l(fā)揮重要作用。實際上，一些研究表明，H3.3和H2A.Z變體對大腦功能至關重要 ^[7-9]。

此外，鑒于許多組蛋白變體是睪丸特異性的，替代或修改睪丸特異性組蛋白變體可能導致男性不育 ^[10]。

眾所周知，許多癌癥和發(fā)育性綜合癥攜帶編碼染色質(zhì)相關蛋白，包括組蛋白變體及其沉積特異性伙伴的基因的復發(fā)性突變。研究表明，H3.3的突變在兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤和軟骨母細胞瘤中頻繁發(fā)現(xiàn) ^{[11, 12]}。H2A.Z被證明具有致癌功能，而MacroH2A和H2A.X則抑制腫瘤發(fā)生。H2A.Z的上調(diào)在前列腺和膀胱癌中發(fā)現(xiàn) ^{[13, 14]}。隨著黑色素瘤、膀胱癌和肛門腫瘤的疾病進展，MacroH2A的表達下降 ^{[15, 16]}。

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