什么是組蛋白？揭示其在疾病發(fā)病機制中的關鍵作用

日期：2024-02-05 14:27:43

組蛋白是一類基本的蛋白質，在真核細胞的細胞核內(nèi)在DNA的包裝、組織和調(diào)控中起著至關重要的作用。它們構成染色質的基本結構，這是DNA包裹其中的復雜結構，使遺傳信息能夠高效存儲和傳遞。

理解組蛋白的組成、結構和功能，為我們提供了對這些蛋白質與DNA之間錯綜復雜關系的寶貴洞見，闡明了正常細胞過程和疾病狀態(tài)（如癌癥）之間的關系。

在本文中，我們將更詳細地了解組蛋白。我們將看看組蛋白是什么，它們的分類是什么，組蛋白的結構如何支持其功能，以及組蛋白如何導致疾病。

1. 什么是組蛋白？

組蛋白最初是從禽類紅細胞中分離出來的，并由Albrecht Kossel于1884年描述。組蛋白是存在于所有真核細胞染色質中的DNA結合蛋白。組蛋白含有豐富的堿性氨基酸精氨酸和賴氨酸，賦予它們正電荷，使其能夠與帶有負電荷的DNA緊密結合，促進核小體的形成，促使染色質緊縮。

組蛋白具有球狀的核心結構和無結構的N-末端尾部。核心結構有助于組裝組蛋白八聚體，而N-末端尾部從核小體中延伸出來，并經(jīng)歷各種翻譯后修飾（PTMs），包括乙?；⒓谆?、泛素化、磷酸化等。這個無結構的區(qū)域提供了靈活性，并允許各種修飾來調(diào)節(jié)染色質結構和基因表達 ^[1]。核心結構包含組蛋白折疊，這是一個三螺旋束，允許蛋白質-蛋白質相互作用、DNA結合和染色質緊縮 ^[2]。

2. 組蛋白的分類

組蛋白主要分為五類：H2A、H2B、H3和H4（核心組蛋白）以及連接組蛋白：H1 / H5 ^[3]。 H2A、H2B、H3和H4組蛋白形成核小體的核心，并積極參與DNA的精確包裹。連接組蛋白H1與兩個核小體之間的DNA連接區(qū)域相關聯(lián)，促使大量核小體構建成更高階的染色質結構。 H1在物種之間變化很大。作為H1的變體，H5是禽類紅細胞中的主要連接組蛋白。

超家族	家族	定位和功能	亞族	成員
Linker	H1	在連接線上；與染色質纖維中的核小體和連接體-DNA 結合	H1F	H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX
Linker	H1	在連接線上；與染色質纖維中的核小體和連接體-DNA 結合	H1H1	HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T
Core	H2A	核心顆粒；參與核小體的形成	H2AF	H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ
			H2A1	HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI,HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM
			H2A2	HIST2H2AA3, HIST2H2AC
	H2B	核心顆粒；參與核小體的形成	H2BF	H2BFM, H2BFS, H2BFWT
			H2B1	HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG,HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO
			H2B2	HIST2H2BE
	H3	核心顆粒；參與核小體的形成	H3A1	HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J
			H3A2	HIST2H3C
			H3A3	HIST3H3
	H4	核心顆粒；參與核糖體的形成	H41	HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L
	H4	核心顆粒；參與核糖體的形成	H44	HIST4H4

3. 組蛋白的功能

在細胞核中，組蛋白主要負責壓實 DNA 鏈并形成核小體，而核小體是染色質的基本組成部分 ^[4]。通過將 DNA 包裹在組蛋白的八聚體上，組蛋白可以有效地儲存遺傳物質，并保護其免受損傷。

組蛋白還參與基因表達的調(diào)控。對組蛋白的修飾，如乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化，就像表觀遺傳密碼一樣，為不同的調(diào)控過程標記基因組的特定區(qū)域。它們可以促進或抑制參與基因調(diào)控的蛋白質的結合，影響 DNA 與轉錄因子和其他調(diào)控蛋白質的可及性，并影響基因表達模式 ^[5]。

例如，組蛋白的乙?；ǔＥc開放的染色質和活躍的基因轉錄有關，而甲基化則可產(chǎn)生激活或抑制作用，具體取決于特定的氨基酸和甲基化程度。

大量證據(jù)表明，組蛋白修飾幾乎參與了所有基于 DNA 的過程，包括基因轉錄、DNA 復制、DNA 損傷修復和 DNA 重組 ^[6-10]。

組蛋白修飾有助于表觀遺傳調(diào)控。組蛋白修飾與 DNA 甲基化等其他表觀遺傳標記一起，參與建立和維持這些基因表達模式。

在細胞表面，組蛋白可促進細胞介導的凋亡、神經(jīng)發(fā)生、遷移和內(nèi)吞。此外，新的研究表明，組蛋白被釋放到細胞外空間，在體內(nèi)和體外，組蛋白在細胞外空間發(fā)揮顯著的毒性或促炎活性 ^[11][12]。

4. 組蛋白相關疾病

組蛋白是真核染色質的基本結構蛋白。然而，在炎癥、感染、缺血、缺氧等應激條件下，細胞可能發(fā)生凋亡、壞死或NETosis，從而導致組蛋白釋放到細胞外空間，組蛋白可激活免疫和炎癥反應，引發(fā)或加重組織損傷，或介導各種疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括敗血癥、胰腺炎、腹膜炎、肝損傷、腎損傷、凝血、脫落和細胞凋亡等

Figure 1：Release and activity of histones in response to stress

The picture is cited from https://www.nature.com/articles/cddis2014337

在敗血癥期間，大量釋放促炎因子TNF-α和IL-6，觸發(fā)組蛋白大量流出到細胞外空間，從而導致內(nèi)皮功能障礙、器官衰竭和死亡 ^[12]。

Kang R等人表明，細胞外組蛋白介導的HMGB1釋放在激活的免疫細胞中對L-精氨酸誘導的HMGB1胰腺條件敲除小鼠急性胰腺炎中起作用 ^[13]。

細胞外組蛋白能夠激活NLRP3炎性小體，間接誘導細胞壞死產(chǎn)生局部細胞因子，從而導致腹膜炎 ^[14]。

一旦釋放，組蛋白選擇性地結合到TLRs，包括TLR-2、TLR-4和TLR9，產(chǎn)生促炎細胞因子，增強肝臟 ^[15][16]、腎臟 ^[17]、肺部 ^[18]和大腦中的炎癥反應和組織損傷。誘導的TLR2和TLR4信號通路還促進血小板激活、血液凝結、von Willebrand因子水平增加，并加速深靜脈血栓早期發(fā)生 ^[19]。

Kawano H等人揭示了在視網(wǎng)膜脫離（RD）中受損視網(wǎng)膜釋放的組蛋白可能通過誘導視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞的炎癥和細胞死亡，惡化亞視網(wǎng)膜微環(huán)境的狀況^[20]。

來自NETosis的組蛋白已經(jīng)涉及多種自身免疫和自身炎癥性疾病，如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎和小血管炎。

細胞外組蛋白和組蛋白修飾也與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制相關，包括缺血再灌注損傷、組蛋白修飾介導的轉錄障礙和膠質細胞反應性增生。

此外，已經(jīng)在不同類型的癌癥中鑒定了編碼組蛋白或其修飾酶的基因突變，突顯了它們在腫瘤發(fā)展中的重要性。這些突變可以影響核小體的穩(wěn)定性，破壞基因表達的調(diào)控，并促使腫瘤發(fā)生。特別是組蛋白修飾酶的失調(diào)表達已經(jīng)與組蛋白修飾機器的破壞強烈相關，最終導致癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉移。

例如，轉錄因子FOXA1通過調(diào)控H3K27ac來組織廣泛的增強子重編程，從而促進胰腺癌（PC）的發(fā)展。在肝細胞癌（HCC）中，RARRES3基因啟動子區(qū)域中H3K9me2的上調(diào)抑制了其轉錄，從而促進癌細胞遷移。組蛋白修飾已被探索作為癌癥中潛在的診斷和預后標志，有助于個性化治療策略的制定。

總之，組蛋白是DNA的神秘守護者，組織其包裝、調(diào)控和傳遞。它們的組成、結構和修飾允許對染色質結構和基因表達的精確控制。理解組蛋白與DNA之間錯綜復雜的關系為正常細胞過程和疾病狀態(tài)，尤其是癌癥，提供了寶貴的見解。對組蛋白生物學的進一步探索有望揭示新的治療靶點，并推動個性化治療方法的進步，為患有癌癥和其他疾病的患者提供改善預后的希望。

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