組蛋白修飾和DNA甲基化

1. 組蛋白修飾

組蛋白修飾是指發(fā)生在組蛋白蛋白質(zhì)上的翻譯后化學(xué)修飾，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化和SUMO化等，它們在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。這些修飾可以通過改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)來促進(jìn)或抑制基因表達(dá)，并且對于各種細(xì)胞過程至關(guān)重要，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA修復(fù)和表觀遺傳。

2. DNA甲基化

DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）催化的一種表觀遺傳修飾，它將一個活性甲基基團(tuán)從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的嘧啶環(huán)的第五位置，形成5-甲基胞嘧啶（5meC）^[5]。DNA甲基化改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象和DNA穩(wěn)定性，從而通過招募負(fù)責(zé)基因抑制的蛋白質(zhì)或阻礙轉(zhuǎn)錄因子與DNA之間的相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

在哺乳動物中，DNA甲基化發(fā)生在基因組中的各種背景下 ^[6]。然而，在體細(xì)胞中，超過98%的DNA甲基化主要發(fā)生在胞嘧啶-鳥嘌呤序列（CpG）二核苷酸序列內(nèi)，而在胚胎干細(xì)胞（ESCs）中，高達(dá)25%的甲基化事件發(fā)生在非CpG背景下 ^[6]。CpG島是相對富含CpG序列的區(qū)域，通常由于受到保護(hù)而處于非甲基化狀態(tài)（除了位于失活的X染色體上和印跡基因上的基因）。

DNA甲基化通常在合子形成期間被抹去，并在著床周圍的胚胎中重新建立 ^[7]。大部分DNA甲基化對于正常發(fā)育至關(guān)重要，并在各種重要過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如基因組印記、X染色體失活，以及抑制轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)座子元件的轉(zhuǎn)錄 ^{[5, 8]}。DNA甲基化的失調(diào)可能導(dǎo)致癌癥等疾病。

3. 組蛋白修飾和DNA甲基化的關(guān)聯(lián)

染色質(zhì)中的DNA甲基化不是獨立進(jìn)行的。相反，DNA甲基化與多種組蛋白修飾之間存在錯綜復(fù)雜的相互作用，包括乙?；?、甲基化和泛素化。

初步研究表明，DNA甲基化與組蛋白修飾之間的聯(lián)系是通過兩類甲基化CpG DNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)的：MBD家族（MeCP2和MBD1-4）和BTB/POZ家族（Kaiso/ZBTB 33和ZBTB4/38）^[1]。這些甲基化CpG結(jié)合蛋白不僅與甲基化的DNA結(jié)合，還與多個不同的染色質(zhì)修飾酶結(jié)合，包括組蛋白去乙?；福℉DACs）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，從而介導(dǎo)DNA甲基化和組蛋白修飾之間的相互作用，形成抑制性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu) ^[2-4]。

3.1 組蛋白甲基化和DNA甲基化

DNA甲基化可以通過涉及DNMTs、H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1/2和甲基化CpG結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白的相互作用引導(dǎo)H3K9甲基化 ^[9]。此外，H3K27的三甲基化與底層DNA甲基化緊密相連，其機(jī)制涉及到H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的直接相互作用 ^[10]。

組蛋白修飾也可以影響DNA甲基化模式。例如，Dnmt3L與H3組蛋白尾部結(jié)合并招募Dnmt3a和Dnmt3b來啟動DNA甲基化 ^[11]。此外，Dnmt3a與H3組蛋白尾部的直接相互作用，有時候會被抑制性組蛋白標(biāo)記H3K36m3所促進(jìn)，從而增強(qiáng)其甲基轉(zhuǎn)移酶活性 ^[12]。然而，活性組蛋白修飾H3K4me3的存在會破壞Dnmt3a、Dnmt3b和Dnmt3L與H3組蛋白尾部的結(jié)合，阻止甲基化的進(jìn)行 ^[11]。

3.2 組蛋白乙?；虳NA甲基化

MBD蛋白與組蛋白去乙?；福℉DAC）酶相互作用，通過從組蛋白的賴氨酸殘基中去除乙?；偈罐D(zhuǎn)錄抑制性染色質(zhì)環(huán)境的形成 ^[13]。

Dnmt1和Dnmt3b均可以與從組蛋白上去除乙酰基的HDACs相互作用，導(dǎo)致DNA的緊縮，限制了轉(zhuǎn)錄的訪問 ^[14]。

研究還表明，增強(qiáng)的組蛋白乙酰化可以誘導(dǎo)DNA去甲基化 ^[15]。

3.3 組蛋白泛素化和DNA甲基化

Atsuya Nishiyama及其同事證明，Uhrf1介導(dǎo)的組蛋白H3泛素化是維持DNA甲基化的關(guān)鍵先決條件 ^[16]。Uhrf1對半甲基化DNA具有特殊親和力，這是由其SRA（SET和RING指環(huán)

指）結(jié)構(gòu)域促成的，并且在維持DNA甲基化方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，通過將Dnmt1招募到半甲基化DNA位點。

Luna Yamaguchi等人表明，Usp7參與維持DNA甲基化的調(diào)控，它通過去泛素化Uhrf1介導(dǎo)的組蛋白H3泛素化來發(fā)揮作用 ^[17]。Jialun Li等人發(fā)現(xiàn)，USP7在負(fù)調(diào)控整體DNA甲基化，并通過減輕依賴于組蛋白泛素化的DNMT1的招募來保護(hù)基因組免受過度DNA甲基化的傷害 ^[18]。

組蛋白修飾和DNA甲基化在表觀遺傳調(diào)控中緊密相連。這些過程共同協(xié)作，編織出基因活性或沉默的動態(tài)表觀遺傳景觀，對發(fā)育、疾病和細(xì)胞身份的各種生物學(xué)背景都起著至關(guān)重要的作用。了解組蛋白修飾和DNA甲基化之間的相互作用對于揭示復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其在各種生物學(xué)背景中的影響至關(guān)重要。

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