組蛋白修飾與癌癥

組蛋白修飾是一種表觀遺傳機(jī)制，通過這種機(jī)制，核小體中組蛋白尾部的氨基末端可發(fā)生 100 多種不同的翻譯后修飾。這些修飾包括甲基化、乙?；⒎核鼗土姿峄?。您可以點(diǎn)擊這里了解有關(guān)四種常見組蛋白修飾的更多信息。

這些修飾可導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的激活或抑制，具體取決于被修飾的氨基酸殘基的特性和位置。組蛋白是表觀遺傳學(xué)的關(guān)鍵角色，許多疾病都是在表觀遺傳學(xué)機(jī)制出現(xiàn)異常時發(fā)生的。一提到表觀遺傳學(xué)，我們就會想到 DNA 甲基化和組蛋白修飾這兩個因素。本節(jié)主要探討組蛋白修飾與癌癥的關(guān)系。

癌癥是一組涉及細(xì)胞異常生長的疾病，有可能侵入或擴(kuò)散到身體的其他部位。越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳失調(diào)被認(rèn)為是癌癥的特征之一 ^[1]。此外，許多研究以基因?yàn)榛A(chǔ)，探討了癌細(xì)胞中組蛋白修飾的鑲嵌模式，這些結(jié)果表明，CpG-island-promoter 超甲基化在腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄沉默中起著關(guān)鍵作用，是細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控的正常事件 ^[2]。此外，大量研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞啟動子 CpG-島超甲基化與組蛋白標(biāo)記的特殊組合有關(guān)，包括組蛋白 H3 賴氨酸 K4（H3K4）三甲基化缺失、組蛋白 H3 和 H4 去乙?；?、H3K9 甲基化和 H3K27 三甲基化增益 ^{[3] [4] [5]}。

例如，2007 年，Meng CF 團(tuán)隊(duì)通過 ChIP 檢測證明，啟動子 CpG 島 DNA 的高甲基化與腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄沉默有關(guān)。所研究的啟動子不同區(qū)域的組蛋白 H3-K9 甲基化與胃癌細(xì)胞中各基因的 DNA 甲基化狀態(tài)相關(guān) ^[6]。在他的研究中，當(dāng) CpG 島甲基化程度過高時，trichostatin A（TSA，一種組蛋白去乙?；敢种苿黾咏M蛋白乙酰化，但對基因表達(dá)幾乎沒有影響。相比之下，5-Aza-dC（一種 DNA 甲基化抑制劑）能重新激活高甲基化誘導(dǎo)的沉默基因的表達(dá)。這一結(jié)果可能表明，DNA 甲基化的改變會影響組蛋白的修飾。

此外，組蛋白修飾也是癌癥預(yù)后的良好生物標(biāo)志物。以胃癌為例，對胃腺癌的免疫組化分析表明，H3K9 三甲基化（H3K9me3）的總體水平與腫瘤分期、淋巴管侵犯和癌癥復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。此外，H3K9me3 水平越高，生存率越低 ^[7]。通過 ChIP 芯片對轉(zhuǎn)錄抑制標(biāo)記 H3K27me3 進(jìn)行全基因組分析表明，128 個基因的 H3K27me3 水平存在顯著差異，其中 119 個基因的 H3K27me3 水平升高，9 個基因的 H3K27me3 水平降低 ^[8]。