細(xì)胞死亡
細(xì)胞死亡是生命不可逆停止及生命結(jié)束，正常的組織中經(jīng)常發(fā)生細(xì)胞死亡，是維持組織機(jī)能和形態(tài)所必須的。細(xì)胞死亡有兩種方式（如圖1所示）：一種是細(xì)胞凋亡，又稱程序性細(xì)胞死亡或細(xì)胞自殺，這是細(xì)胞死亡的一種生理形式，是細(xì)胞在基因控制下主動(dòng)死亡的過(guò)程；另一種是壞死，為一種不受控制的細(xì)胞死亡形式，往往在缺血和其他損傷的情況下發(fā)生的。
圖1. 細(xì)胞死亡的兩種方式
*圖片來(lái)源于ResearchGate 的出版物 [1]
近年來(lái)，隨著細(xì)胞死亡分子機(jī)制研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子可以影響細(xì)胞死亡。細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成和分泌的小分子肽類因子。本文主要介紹參與細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。
細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，在多細(xì)胞生物體內(nèi)，這對(duì)清除不需要的或異常的細(xì)胞起著重要作用。細(xì)胞凋亡由多個(gè)基因嚴(yán)格控制，這些基因在物種間非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、C-myc、P53等。參與細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子主要包括IL-2、IL-3、IL-4、GMSCF、SCF、Epo、TNFɑ和TGFβ等。
IL-2與細(xì)胞凋亡
IL-2主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，能促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺傷活性。IL-2還可以抑制多種細(xì)胞的凋亡。1993年，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IL-2可以促進(jìn)CTLL2細(xì)胞中原癌基因Bcl-2的表達(dá)，Bcl-2是殺傷性T細(xì)胞之一。Bcl-2是公認(rèn)的抑制細(xì)胞凋亡的基因，IL-2通過(guò)促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡。此外，CTLL2細(xì)胞是IL-2依賴性T細(xì)胞。在培養(yǎng)過(guò)程中除去IL-2，凋亡會(huì)很快發(fā)生，而加入IL-2可以抑制凋亡的發(fā)生。
IL-3與細(xì)胞凋亡
IL-3又稱多聚落刺激因子，主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激多能干細(xì)胞的增殖和分化。1993年，Mekori發(fā)現(xiàn)IL-3可以抑制IL-3依賴性肥大細(xì)胞的凋亡。骨髓源性肥大細(xì)胞系BMCMC和生長(zhǎng)因子依賴性肥大細(xì)胞系MCP5都是IL-3依賴性細(xì)胞。去除IL-3可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，證實(shí)IL-3可防止肥大細(xì)胞凋亡。
IL-4與細(xì)胞凋亡
IL-4主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。它對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞有免疫調(diào)節(jié)作用。1996年，Zamorano發(fā)現(xiàn)IL-4可以通過(guò)胰島素受體底物（IRS）途徑保護(hù)細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)IL-4可以介導(dǎo)IRS的磷酸化，從而增加磷脂酰肌醇-3和激酶的活性，抑制細(xì)胞凋亡。
GM-CSF與細(xì)胞凋亡
GM-CSF主要由T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。1996年，WeiE發(fā)現(xiàn)多形核白細(xì)胞（PMN）單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)會(huì)迅速凋亡，與GM-CSF一起培養(yǎng)時(shí)凋亡明顯減少。PMN中有一個(gè)Src家族的酪氨酸蛋白激酶。Lyn是其成員之一，而GM-CSF可以激活Lyn。
SCF和細(xì)胞凋亡
SCF又稱肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要由干細(xì)胞產(chǎn)生。它能促進(jìn)IL-3依賴性的早期造血前體細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖。早期研究發(fā)現(xiàn)，SCF可以抑制肥大細(xì)胞的凋亡。肥大細(xì)胞可以表達(dá)c-kit，是SCF的受體。SCF與肥大細(xì)胞表面的c-kit結(jié)合后，可激活其酪氨酸激酶，從而抑制細(xì)胞凋亡。
Epo和細(xì)胞凋亡
Epo主要由腎細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激造血祖細(xì)胞的分化和發(fā)育。在紅細(xì)胞生成過(guò)程中，有兩個(gè)階段依賴于Epo，包括紅細(xì)胞樣集落形成單位（CFUE）階段和原紅細(xì)胞階段。1990年，Koury從感染了致貧血病毒的小鼠中分離出FAV細(xì)胞（與紅細(xì)胞造血祖細(xì)胞同種，Epo依賴性與正常CFUE相似）。當(dāng)Epo在體外培養(yǎng)時(shí)，F(xiàn)AV細(xì)胞能存活并分化為網(wǎng)狀細(xì)胞。反之，F(xiàn)AV細(xì)胞的DNA斷裂會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
TNFɑ和細(xì)胞凋亡
TNFɑ主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。1995年，Martin發(fā)現(xiàn)TNFɑ和干擾素有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的協(xié)同作用。HT-29細(xì)胞來(lái)源于結(jié)腸癌，是分化良好的上皮細(xì)胞，細(xì)胞表面可表達(dá)TNFɑ受體。干擾素能促進(jìn)TNFɑ受體的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。
TGFβ與細(xì)胞凋亡
TGFβ可由于多種細(xì)胞分泌，在細(xì)胞生長(zhǎng)分化和免疫功能中起著重要作用。TGFβ不僅能促進(jìn)部分細(xì)胞的凋亡，還能抑制部分細(xì)胞的凋亡。1995年，Lomo發(fā)現(xiàn)TGFβ可以促進(jìn)成熟B細(xì)胞的凋亡。當(dāng)新鮮分離的外周血B細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)，其凋亡速度緩慢，且速度穩(wěn)定。當(dāng)人TGFβ與B細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，凋亡明顯增加，且與劑量成正比。但有研究表明，TGFβ可抑制活化T細(xì)胞凋亡。TGFβ可以增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的耐受性，延緩細(xì)胞由抗凋亡到對(duì)凋亡敏感的轉(zhuǎn)化，從而抑制細(xì)胞凋亡。
參考文獻(xiàn)：
[1] Jan, Rehmat & Chaudhry, Gul-e-Saba. (2019). Understanding Apoptosis and Apoptotic Pathways Targeted Cancer Therapeutics. Advanced Pharmaceutical Bulletin. 9. 205-218. 10.15171/apb.2019.024.
