細(xì)胞因子治療

IL-2

IL-2能促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖。IL-2能刺激NK細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子。IL-2是唯一一個(gè)從激活T細(xì)胞的純化產(chǎn)物用于商業(yè)化的重組分子，其獲取方便，在臨床已得到應(yīng)用。目前仍有許多關(guān)于IL-2在不同腫瘤免疫治療中的研究^[2]。

重組人白介-素2（rhIL-2）是基因重組產(chǎn)品，于1992年被FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，1998年被批準(zhǔn)用于治療腎癌。早期對其作用機(jī)制的研究使人們對惡性和非惡性狀態(tài)下細(xì)胞和細(xì)胞因子的相互作用有了更高的認(rèn)識，而最近的研究則集中在提高IL-2的治療指數(shù)，改善其在抗原特異性和非特異性治療中的應(yīng)用策略。

IL2能激活T細(xì)胞，但不好的方面是，IL2也能激活Treg調(diào)節(jié)細(xì)胞，Treg細(xì)胞能抑制T細(xì)胞的激活和腫瘤殺傷性。此外，IL2還可以誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的凋亡，引起T細(xì)胞過度分化，形成殺傷能力較弱的老化T細(xì)胞。目前，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為IL2是T細(xì)胞的調(diào)節(jié)劑而不是激活劑。因此，IL2很有可能被其他白細(xì)胞介素如IL7、IL15、IL21等取代的趨勢。

IL-4

IL-4的功能包括刺激活化的B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖、CD4＋T細(xì)胞分化為Ⅱ型輔助T細(xì)胞、刺激Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等。IL-4在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起著關(guān)鍵作用，可誘導(dǎo)B細(xì)胞抗體類轉(zhuǎn)換為IgE，上調(diào)MHCⅡ的產(chǎn)生。IL-4可抑制巨噬細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)單核細(xì)胞向DC細(xì)胞分化。

IL-4用于膠質(zhì)瘤治療的策略是使用膠質(zhì)瘤細(xì)胞和IL-4基因轉(zhuǎn)染的成纖維細(xì)胞進(jìn)行疫苗接種^[3]。復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）或無細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的成年參與者進(jìn)行了復(fù)發(fā)腫瘤的大面積全切除術(shù)，然后用經(jīng)IL-4和胸苷激酶基因逆轉(zhuǎn)錄的成纖維細(xì)胞與X線輻照的膠質(zhì)瘤細(xì)胞混合接種2次。接種2次的患者均有良好的臨床反應(yīng)^[4]。

IL-6

IL-6又稱B細(xì)胞刺激因子2（BSF-2）、B細(xì)胞分化因子（BCDF）或肝細(xì)胞刺激因子（HSF），具有復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，包括促進(jìn)T細(xì)胞表面IL-2r的表達(dá)、在感染或創(chuàng)傷引起的急性炎癥時(shí)誘導(dǎo)急性期反應(yīng)性蛋白的合成、促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和抗體的產(chǎn)生。

最開始，IL-6在許多動(dòng)物模型中顯示出抗腫瘤活性，所以它被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，采用最初的研究設(shè)計(jì)，包括評估靜脈和皮下給藥途徑。但是，與其他細(xì)胞因子類似，IL-6引起非特異性炎癥毒性，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)和疲勞。此外，IL-6的劑量限制導(dǎo)致血小板增多、室上性心律失常和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，治療效果不足以作為單藥進(jìn)一步用于癌癥^[5][6]。近來，研究者發(fā)現(xiàn)IL-6可能具有促腫瘤、免疫抑制和促血管生成的作用，目前正在進(jìn)行針對多種腫瘤的IL-6阻斷抗體的臨床試驗(yàn)^[7]。

IL-12

在目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子中，IL-12對體內(nèi)免疫活性細(xì)胞的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)、最廣泛。一方面，IL-12參與了機(jī)體的抗腫瘤、抗過敏和抗感染過程；另一方面，IL-12的過量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致自身免疫性疾病。

IL-12作為一種抗腫瘤藥物在臨床前模型中的評估已很廣泛。針對各種惡性腫瘤，利用IL-12免疫刺激特性，例如IL-12對抗原呈遞細(xì)胞的強(qiáng)效刺激而產(chǎn)生的疫苗佐劑活性^[8][9]。在免疫檢查點(diǎn)阻斷方法出現(xiàn)之前，rhIL-12在眾多動(dòng)物模型中被認(rèn)為是很有前景的抗癌細(xì)胞因子，包括參與細(xì)胞毒性化療治療^[10]。

IL-15

IL-15與IL-2共享γc受體亞基，刺激T細(xì)胞的活化和增殖。在免疫細(xì)胞治療中，IL-15的優(yōu)勢是不會(huì)引起活化T細(xì)胞的凋亡，另一個(gè)特點(diǎn)是維持記憶T細(xì)胞，在抗腫瘤活性中起著重要作用。IL-15的抗腫瘤特性源于其對CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的刺激活性，同時(shí)IL-15可以激活NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。IL-15對成熟NK細(xì)胞存活方面作用，可能由白血病-2抗凋亡蛋白（bcl-2）的表達(dá)所介導(dǎo)^[11]，這也提示IL-15在癌癥免疫治療中潛在的價(jià)值。

IL-21

與IL-2家族的其他成員相似，IL-21通過復(fù)合物受體（特異性受體亞基和IL-2受體γc亞基組成）來發(fā)揮其生物學(xué)功能。IL-21的功能包括，促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而不引起的細(xì)胞凋亡。

與IL-2相比，IL-21的關(guān)鍵特征為CD8+T細(xì)胞與CD27+/CD28+的選擇性擴(kuò)增。這類細(xì)胞被認(rèn)為是“年輕”的T細(xì)胞，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。同時(shí)，IL-21不會(huì)引起Treg細(xì)胞的擴(kuò)增。IL-21能刺激體外抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生，提高其對抗原的親和力，在免疫細(xì)胞治療中的應(yīng)用越來越廣泛。目前，IL-21已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于特定惡性腫瘤。和許多細(xì)胞因子一樣，IL-2最初用于腎癌和黑色素瘤的研究^[12][13]。

TGFβ

TGF-β是一種細(xì)胞因子，能夠被調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）當(dāng)作免疫抑制信號。TGF-β也是被廣泛研究的癌癥細(xì)胞因子，惡性腫瘤會(huì)釋放大量的TGF-β，使癌細(xì)胞快速分裂，同時(shí)借助Treg抑制免疫細(xì)胞對它們的殺傷，可以說TGF-β兼具腫瘤免疫抑制和治癌活性。

在哺乳動(dòng)物中，TGF-β有三種異構(gòu)體，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。在正常的人體組織中，TGF-β1是最主要的同工型，而TGF-β2和TGF-β3的表達(dá)很少。TGF-β2同工型在惡性膠質(zhì)瘤中特異性過度表達(dá)。TGF-β2水平的升高與疾病階段有關(guān)，能引起患者的免疫缺陷^[14]。Trabedersen是一種合成的反義寡核苷酸，旨在阻斷TGF-β2的產(chǎn)生。在一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)中，與接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者相比，腦腫瘤患者在腔內(nèi)使用曲貝德生（trabedersen）后，生存率有所提高^[15]。

GM-CSF

GM-CSF為最早發(fā)現(xiàn)，能作用于樹突狀細(xì)胞（DCs）的細(xì)胞因子之一。在DCs的培養(yǎng)過程中，GM-CSF能促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞表面MHC Ⅱ類分子的表達(dá)。GM-CSF還可以招募和激活抗原呈遞細(xì)胞，對腫瘤衍生抗原進(jìn)行處理和呈遞，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)。此外，GM-CSF還可以促進(jìn)DCs的存活。研究表明，GM-CSF在各種腫瘤模型中激活免疫反應(yīng)。GM-CSF的抗腫瘤活性，來自其激活巨噬細(xì)胞和DC的生物學(xué)功能。

GM-CSF還能促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，促進(jìn)共刺激分子的上調(diào)和CD1d受體的表達(dá)，從而參與抗原呈遞功能。早期研究表明，CD4+和CD8+T細(xì)胞參與GM-CSF激活的抗腫瘤免疫。最近的研究表明，NKT在GM-CSF的抗腫瘤活性中起著重要作用。