細胞因子抑制劑

什么是細胞因子抑制劑？

細胞因子抑制劑通常是指具有以下四種特征之一的一類異質性藥物。

藥物通過以下方式抑制細胞因子合成，減少產生細胞因子的細胞數(shù)量，而不影響細胞生存能力。

• 降低其游離活性形式的濃度。
• 阻止其與特定受體的相互作用。
• 干擾細胞因子受體的信號傳導（圖1）。

圖1. 細胞因子抑制劑的特點 ^[1]

*圖片來源于Springer的出版物Encyclopedic Reference of Immunotoxicology

通過什么機制可以調控細胞因子水平？

一般來說，對細胞因子的抑制可以通過蛋白酶降解、細胞因子調節(jié)以及通過受體下游的信號轉導來實現(xiàn)。目前，已經發(fā)現(xiàn)有兩種機制可以調控細胞因子活性：一是受體拮抗劑（I型抑制蛋白），它與細胞因子同源，可以與受體分子結合，而不引發(fā)生物活性。第二種是可溶性受體分子（II型抑制蛋白），它與細胞受體競爭結合細胞因子，從而產生抑制作用。

大量的實驗證明，這兩種抑制反應在生理上是相關的。目前一般認為，II型抑制劑具有類似緩沖劑的中和作用，從而限制了細胞因子的全身作用。同時，使細胞因子在局部達到高濃度，從而增強了旁分泌的作用。

幾種常見的細胞因子抑制劑

在本節(jié)中，我們簡單介紹幾種常見的細胞因子抑制劑。

● 抗細胞因子或其受體的抗體

在正常人身上可以檢測到微量的抗細胞因子抗體。這些抗體的功能還有待進一步探索。其中有些抗體可以起到抑制細胞因子的作用，有些抗體則可以延長細胞因子的半衰期。用細胞因子或其受體作為免疫原對動物進行免疫而獲得的抗體，特別是某些單克隆抗體對細胞因子有很強的抑制作用，可用于治療由細胞因子引起的疾病。

目前，一些抗細胞因子單克隆抗體已進入人體試驗階段，如治療類風濕關節(jié)炎的抗人IL-6單克隆抗體、治療急性移植物抗宿主反應的抗人IL-2受體抗體或抗TNF抗體、治療多發(fā)性骨髓瘤的抗人IL-6受體等。

● 可溶性細胞因子受體

利用基因工程技術可以在工程細胞中選擇性地表達細胞因子受體膜外區(qū)域。這種可溶性細胞因子受體能特異性地與細胞因子結合，防止其與膜表面的受體結合，然后抑制細胞因子。由于基因工程的可溶性細胞因子受體與自身成分結構相同，自身免疫系統(tǒng)無法識別，所以在臨床應用上比外源性抗細胞因子抗體更具優(yōu)越性。Ashkenazi將人I型TNF受體外膜區(qū)與IgG1Fc基因融合，在真核細胞中表達雙鏈可溶性TNF受體免疫粘附素。它對TNF的親和力高于正常TNF受體時，對小鼠的內毒素休克有明顯抑制作用。

● 細胞因子受體拮抗劑

迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的天然細胞因子受體拮抗劑是IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）。它能特異性地與IL-1受體結合，阻斷IL-1α和IL-1β的生物活性。大量動物實驗證實，IL-1ra能有效抑制內毒素休克、移植物抗宿主反應、關節(jié)炎、炎癥性腸病和缺血再灌注損傷。

除了天然細胞因子受體拮抗劑外，還可以通過蛋白質工程技術構建人工受體拮抗劑。例如，Kruse通過定向點突變，將人IL-4的124個氨基酸從酪氨酸替換成天冬氨酸。這種突變后的IL-4仍能與IL-4受體結合，但失去了刺激T細胞和CD23+B細胞的IL-4活性，從而阻止了野生型IL-4的作用。