類器官在新冠研究中的應(yīng)用
自從2019年SARS-CoV-2出現(xiàn)以來，世界各地的人不斷受到感染。盡管專家們已經(jīng)研制出幾種有效的疫苗，但是這種病毒仍然無法被徹底消滅。目前，仍然針對(duì)SARS-CoV-2的特效藥，SARS-CoV-2不斷地突變和進(jìn)化使研究進(jìn)程非常困難。此外，缺乏研究SARS-CoV-2發(fā)病機(jī)制和抑制方法的人源化病毒感染模型是制約COVID-19治療候選藥物開發(fā)的關(guān)鍵問題之一。
在 SARS-CoV-2 病毒出現(xiàn)之前，類器官在傳染病建模中的應(yīng)用在很大程度上被低估了。類器官是病毒、細(xì)菌和原生動(dòng)物感染的通用模型。它們可以提供有關(guān)病原體生物學(xué)和藥物篩選的快速可靠的信息，從而在抗擊新的傳染病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
1、新型冠狀病毒類器官應(yīng)用研究進(jìn)展
考慮到類器官與體內(nèi)相應(yīng)器官在組織學(xué)和遺傳特征上的高度相似性，類器官團(tuán)成為研究 SARS-CoV-2 與宿主相互作用的“替身”發(fā)揮了作用 [1]。這個(gè)系統(tǒng)由肺、腦、心、腎和其他類器官模型組成，主要用于模擬 SARS-CoV-2 感染實(shí)驗(yàn)，進(jìn)而研究感染靶點(diǎn)和篩選候選藥物。
圖1. 人類 iPSC 衍生的類器官模型在 CDVID-19 研究中的應(yīng)用
圖片來源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.720099/full
Paola Spitalieri等人在體外模擬人類胎兒肺器官的發(fā)育和成熟過程中，成功制備了可長期培養(yǎng)的人肺類器官（hLORGs）[2]。該模型目前用于細(xì)胞趨向性、宿主細(xì)胞反應(yīng)、影響病毒易感性的遺傳變異、新藥候選篩選等。
韓玉玲等人已經(jīng)表明，由人類多能干細(xì)胞 (hPSC-LOs) 誘導(dǎo)的肺類器官模型能夠感染 SARS-CoV-2，并表現(xiàn)出趨化因子誘導(dǎo)SARS-CoV-2感染[3]。研究發(fā)現(xiàn)，肺泡II型樣細(xì)胞（AT2）標(biāo)志物可在干細(xì)胞中高表達(dá)，肺類器官中的AT2樣細(xì)胞群與人肺AT2細(xì)胞高度相似。此外，ACE2、TMPRSS2 和 FURIN 均富含 AT2 樣細(xì)胞。
2020 年，Eric Song 等人觀察到感染 SARS-CoV-2 后人腦類器官伴隨感染，并且受感染神經(jīng)元和鄰近神經(jīng)元的代謝產(chǎn)生變化 [4]。 Jacob等人發(fā)現(xiàn)炎癥信號(hào)相關(guān)基因的表達(dá)在感染 SARS-CoV-2 的腦類器官模型中上升 [5]。王等人利用腦類器官模型確定了 SARS-CoV-2 的重要致病因子：ApoE4 [6]。
Clevers 小組在人類 AdSC 衍生的腸道類器官樣本中觀察到 SARS-CoV-2 感染，再次確定了類器官在體外擁有快速有效地復(fù)制病毒感染過程的能力 [7]。Mithal 等人在人類腸道類器官中發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)可以被 SARS-CoV-2 感染和激活的干擾素相關(guān)基因，包括 BST2、OASL、MX1、IFITM1 和 IRF7 [8]。這些基因的發(fā)現(xiàn)為后續(xù)的藥物開發(fā)提供了強(qiáng)有力的基礎(chǔ)和研究方向。
COVID-19 研究還使用其他相關(guān)的類器官，包括腎臟、視網(wǎng)膜、血管和肝臟類器官。 Monteil等人證明 SARS-CoV-2 可以直接與血管和腎臟類器官相互作用，并且這種相互作用可被臨床級(jí)可溶性 ACE2 阻斷 [9]。楊等人表明，人類肝臟類器官和膽管類器官也容易受到 SARS-CoV-2 感染，并且趨化因子的誘導(dǎo)模式與患者樣本中發(fā)現(xiàn)的相似 [10]。
研究人員發(fā)現(xiàn)了一些SARS-CoV-2相關(guān)蛋白，并通過類器官模型對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)功能研究和藥物設(shè)計(jì)篩選。
2、相關(guān)靶點(diǎn)
參考文獻(xiàn)：
[1] Bang M. Tran,Georgia Deliyannis, et al. Organoid Models of SARS-CoV-2 Infection: What Have We Learned about COVID-19 [J]? Organoids 2022, 1(1), 2-27.
[2] Spitalieri, Paola, et al. Two Different Therapeutic Approaches for SARS-CoV-2 in hiPSCs-Derived Lung Organoids [J]. Cells, 2022, 11.7: 1235.
[3] Yuling Han, Xiaohua Duan, et al. Identification of SARS-CoV-2 Inhibitors using Lung and Colonic Organoids [J]. Nature. 2021 Jan;589(7841):270-275.
[4] Song, Eric, et al. Neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 revealed in a human brain organoid model [J]. 2020.
[5] Jacob, Fadi, et al. Human pluripotent stem cell-derived neural cells and brain organoids reveal SARS-CoV-2 neurotropism predominates in choroid plexus epithelium [J]. Cell stem cell, 2020, 27.6: 937-950. e9.
[6] Wang, Lu, et al. A human three-dimensional neural-perivascular 'assembloid' promotes astrocytic development and enables modeling of SARS-CoV-2 neuropathology [J]. Nature medicine, 2021, 27.9: 1600-1606.
[7] Lamers, Mart M., et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes [J]. Science, 2020, 369.6499: 50-54.
[8] Mithal, Aditya, et al. Human pluripotent stem cell-derived intestinal organoids model SARS-CoV-2 infection revealing a common epithelial inflammatory response [J]. Stem cell reports, 2021, 16.4: 940-953.
[9] Monteil V, Kwon H, Prado P, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2 [J].Cell, 2020, S0092-8674 (20) 30399-8.
[10] YANG, Liuliu, et al. A human pluripotent stem cell-based platform to study SARS-CoV-2 tropism and model virus infection in human cells and organoids [J]. Cell stem cell, 2020, 27.1: 125-136. e7.
