細(xì)胞因子風(fēng)暴

1. 什么是細(xì)胞因子

細(xì)胞因子（Cytokine）是由細(xì)胞分泌的、用于細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的多種小分子蛋白的總稱，對細(xì)胞間的相互作用和通訊有特殊的影響。細(xì)胞因子通過自分泌（自產(chǎn)自用），旁分泌（自己生產(chǎn)給附近的細(xì)胞使用），內(nèi)分泌（通過血液循環(huán)輸送給遠(yuǎn)處的細(xì)胞使用）途徑在體中擴(kuò)散開來，并通過結(jié)合細(xì)胞上的相應(yīng)受體引發(fā)多種生物學(xué)效應(yīng)，包括控制細(xì)胞增殖、分化、遷移等。

通過細(xì)胞因子這個(gè)“信使“，我們的免疫系統(tǒng)會(huì)識別“入侵者”，并開始他們的工作，利用許多不同的細(xì)胞來攻擊“入侵者”。并引起我們身體的一些反應(yīng)，例如引發(fā)發(fā)燒、炎癥、流鼻涕和疼痛等癥狀的原因都?xì)w咎于細(xì)胞因子，這些癥狀通常與流感以及病毒感染有關(guān)。

2. 什么是細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine storm）即細(xì)胞因子綜合釋放征（cyokine release syndrome, CRS），又稱高細(xì)胞介癥（Hypercytokinemia），是機(jī)體對感染所發(fā)生的過度反應(yīng)。在機(jī)體受到某些病毒感染或者免疫功能出現(xiàn)異常時(shí)，體內(nèi)的細(xì)胞因子平衡被打破，促炎性細(xì)胞因子持續(xù)大量的產(chǎn)生，不斷活化更多的免疫細(xì)胞聚集到炎癥部位。過多的免疫細(xì)胞及多種促炎細(xì)胞因子會(huì)引起組織充血、水腫、發(fā)熱、損傷，還可能引起其它繼發(fā)性感染甚至導(dǎo)致“全身炎癥反應(yīng)綜合征”（膿毒敗血癥），使患者因多器官衰竭而死亡。

3. 與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的細(xì)胞因子

表1：與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的因子主要類型及細(xì)胞功能

干擾素（Interferon，IFN）在病毒和其他微生物病原體的先天免疫中起核心作用。根據(jù)干擾素受體特異性可以將其分為三類（I、II、III類），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受體為異二聚體復(fù)合物IFNAR1 /IFNAR2；I型IFN包括IFN-γ，通過結(jié)合受體IFN-γR1/IFN-γR2發(fā)揮作用。III型IFN是一類新的干擾素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也稱白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，結(jié)合受體復(fù)合體IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒活性。IFNs通過Jak-STAT信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，結(jié)合受體導(dǎo)致下游信號級聯(lián)的啟動(dòng)，其結(jié)果是轉(zhuǎn)錄因子的激活和數(shù)百種IFN刺激的基因的誘導(dǎo)。這些基因編碼具有抗病毒、抗增殖或免疫調(diào)節(jié)特性的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。IFNs（通常與其他藥物組合）可以用來治療病毒性疾病如丙型肝炎和乙型肝炎、某些類型的白血病和淋巴瘤以及多發(fā)性硬化中。

白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）與IFN相反，主要在免疫細(xì)胞分化和激活中起作用，屬于免疫調(diào)節(jié)劑。白介素可以是促炎或抗炎的，并且像所有細(xì)胞因子一樣，引起多種反應(yīng)。IL-1α和IL-1β是通過直接和間接機(jī)制介導(dǎo)宿主對感染的反應(yīng)的促炎細(xì)胞因子。在它們的生物學(xué)功能中，這些細(xì)胞因子增加了急性期信號傳導(dǎo)，免疫細(xì)胞向原發(fā)感染部位的運(yùn)送，上皮細(xì)胞活化和繼發(fā)性細(xì)胞因子產(chǎn)生。

趨化因子（Chemokine）是細(xì)胞因子最大的家族，根據(jù)其前兩個(gè)半胱氨酸殘基的間隔分為四種類型（CXC、CC、C和CX3C）。趨化因子作為化學(xué)引誘物起到控制細(xì)胞遷移的作用，特別是免疫系統(tǒng)的遷移，有助于胚胎發(fā)生，先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能以及癌癥轉(zhuǎn)移等多種過程。大多數(shù)趨化因子被認(rèn)為是炎癥性的，并且它們被響應(yīng)于病毒（或其他微生物）感染的各種細(xì)胞釋放。促炎趨化因子的釋放導(dǎo)致免疫系統(tǒng)細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）募集到感染部位。

集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF），如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和粒細(xì)胞游離刺激因子（G-CSF）刺激造血祖細(xì)胞增殖和分化。有證據(jù)表明，這些因子可能是包含IL-1和腫瘤壞死因子（TNF）的相互依賴的促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的一部分。CSF通過增加炎癥部位的細(xì)胞因子，提高巨噬細(xì)胞的數(shù)量，使炎癥反應(yīng)持續(xù)。

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）可能是最有名的和最強(qiáng)烈的促炎細(xì)胞因子，TNF由多種免疫細(xì)胞表達(dá)，在細(xì)胞因子風(fēng)暴中起著重要作用。TNF被認(rèn)為是急性病毒性疾病的中樞細(xì)胞因子，包括流感病毒、登革熱病毒和埃博拉病毒引起的疾病。過量的TNF產(chǎn)生與許多慢性炎癥和自身免疫性疾病相關(guān)。TNF抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療炎癥性腸病、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

4. 細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的臨床特點(diǎn)

細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（CSS）可嚴(yán)重威脅到生命安全，其臨床特征是持續(xù)發(fā)熱、脾腫大、肝腫大伴肝功能不全、淋巴結(jié)腫大、凝血病、細(xì)胞減少、皮疹和神經(jīng)癥狀等。

表2：細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室特征

許多CSS的臨床特征可以通過促炎細(xì)胞因子的作用來解釋，如干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6和IL-18。這些細(xì)胞因子在大多數(shù)CSS患者中升高，和CSS的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，具體見下表。

表3：關(guān)鍵細(xì)胞因子的臨床表現(xiàn)

在臨床上，一般通過檢查促炎性細(xì)胞因子的上升指標(biāo)，來檢測細(xì)胞因子風(fēng)暴的嚴(yán)重程度。目前醫(yī)學(xué)界對細(xì)胞因子的分析主要集中在血液樣本，通過ELISA來對蛋白進(jìn)行測定。ELISA長久以來都是胞外蛋白測定的金標(biāo)準(zhǔn)，并且具有操作簡單，性價(jià)比高，技術(shù)要求低等優(yōu)勢，在臨床和研究中都被廣泛應(yīng)用。

5. 可導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的疾病

細(xì)胞因子風(fēng)暴與各種感染性和非感染性疾病有關(guān)，甚至是治療性干預(yù)嘗試的不幸后果。已有研究證明其在移植物抗宿主病、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎或多器官功能障礙綜合征中出現(xiàn)。CAR-T細(xì)胞療法，也不可避免的受到細(xì)胞因子風(fēng)暴這一嚴(yán)重副作用的影響，在臨床推廣中受限。

5.1 感染性疾病

烈性病毒，如此次的新型冠狀病毒SARS-CoV-2，2003年爆發(fā)的SARS，還有登革熱、埃博拉病毒、寨卡病毒、H1N1、H7N9以及H5N1等，都容易導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴及多發(fā)性器官衰竭。而相對溫和，傾向于宿主共存的病毒如人類乳頭狀病毒和巨細(xì)胞病毒等則只會(huì)伴隨慢性炎癥。

5.2 非感染性疾病

噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）是一種典型與免疫系統(tǒng)過度活躍相關(guān)的致命炎癥性疾病。根據(jù)其病因和發(fā)病機(jī)制，HLH可分為原發(fā)性（pHLH）或繼發(fā)性（sHLH）。pHLH是一種常染色體隱性單一基因疾病，其原因是參與自然殺傷細(xì)胞和CD8T淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性功能的基因功能喪失突變。SHLH發(fā)生在潛在的免疫狀況下，包括惡性腫瘤、感染或自身免疫性或自身炎癥性疾病。與自身免疫性或自身炎癥性疾病相關(guān)的SHLH稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）。

其他自身免疫疾病和急性炎癥，如炎癥性腸病，多發(fā)性硬化癥，胰腺炎以及器官移植中的移植物抗宿主?。℅raft vs Host Disease, GVHD）都面臨著細(xì)胞因子風(fēng)暴的威脅。

6. 細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的治療

抗休克治療（治標(biāo)，先保命）：輸液保障血容量，應(yīng)用血管活性藥物，必要時(shí)機(jī)械通氣，保護(hù)重要臟器的功能；

支持和對癥治療（恢復(fù)體力）：常規(guī)輸液，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，營養(yǎng)支持等；

抑制過多的免疫細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生（治本，求康復(fù)）：臨床多采用適當(dāng)劑量和療程的激素治療（腎上腺糖皮質(zhì)激素等），應(yīng)用非甾體類抗炎藥和自由基清除劑（大量維生素C，維生素E）等。

抗體中和細(xì)胞因子風(fēng)暴（精準(zhǔn)治療）：針對升高的細(xì)胞因子通過單克隆抗體中和起作用，防止重癥化和死亡。

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