PNAS|上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）激活胞外分泌Rab蛋白，協(xié)調(diào)肺癌的侵襲和免疫抑制

轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，它通過改變腫瘤微環(huán)境（TME）的性質(zhì)，使其朝向免疫抑制狀態(tài)，從而促使癌細胞能夠侵襲并傳播到遠處的部位。癌細胞通過免疫檢查點來失活腫瘤浸潤的CD8+ T細胞，其中包括PD-L1等配體介導(dǎo)的檢查點。雖然旨在靶向免疫檢查點的臨床策略已經(jīng)改善了患有各種不同腫瘤類型的患者的生存狀況，包括肺腺癌（LUAD）。但只有少數(shù)癌癥患者從檢查點抑制劑療法中受益，大多數(shù)對治療的反應(yīng)患者最終會獲得對這種治療方式的耐藥性。因此，迫切需要克服耐藥性的檢查點抑制劑療法策略。這種免疫抑制的TME是由癌細胞釋放的分泌信號引起的，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)CD8+ T細胞減少，與此同時髓系源抑制細胞的浸潤增加。然而，癌細胞如何激活分泌性Rabs蛋白以達到高分泌狀態(tài)，目前還不清楚。

EMT: (Epithelial-to-mesenchymal transition) 是一種細胞固有的生物學(xué)過程，使癌細胞從上皮細胞形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細胞形態(tài)，這導(dǎo)致細胞的極性從頂?shù)讟O性轉(zhuǎn)變?yōu)榍昂髽O性。這意味著細胞的器官和基于肌動蛋白的細胞骨架結(jié)構(gòu)會定向到細胞的前沿，以促進細胞的定向運動和轉(zhuǎn)移。

轉(zhuǎn)錄因子家族（如ZEB、Twist、Snail）推動EMT過程。這些轉(zhuǎn)錄因子控制著廣泛的轉(zhuǎn)錄組，部分原因是因為它們能夠沉默各種微小RNA。在轉(zhuǎn)移性癌細胞中，高水平的ZEB1生成一個緊湊、極化的高爾基體，建立前后極性軸，該軸與焦點斑（FAs）相互關(guān)聯(lián)，將前沿錨定到基質(zhì)上，并且當(dāng)癌細胞前進時，焦點斑會解體、內(nèi)吞并被運輸回前沿。這個過程由Rab8A協(xié)助進行。

因此作者提出假設(shè)，他認為EMT激活胞吐出的囊泡運輸網(wǎng)絡(luò)，以協(xié)調(diào)多種促轉(zhuǎn)移功能，包括免疫抑制和腫瘤細胞入侵。為了驗證這個假設(shè)，作者使用了從人類和基因工程小鼠中獲得的肺腺癌（LUAD）細胞系。這些細胞系中，高度轉(zhuǎn)移性的細胞在外界信號的刺激下會發(fā)生部分的EMT，或者反向過程。而轉(zhuǎn)移到能力較差的細胞則在外界信號的刺激下不會發(fā)生形態(tài)變化。

圖1. ZEB1通過miR-148a激活胞外性Rab（圖G：gtp結(jié)合Rab6A測定。Rab6A與BICD2相關(guān)的WB分析）

武漢華美生物助力科研進步：

作者的研究結(jié)果驗證了一個模型，即ZEB1能夠加速高爾基體后的胞吐過程，從而激活一個分泌性程序，該程序協(xié)調(diào)了多種促進轉(zhuǎn)移的功能。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于克服免疫檢查點抑制劑耐藥性。

圖2. 實驗?zāi)Ｐ褪疽鈭D

ZEB1解除miR-148a依賴性沉默對Rab6A、Rab8A及其相關(guān)GEFs的影響，從而加速Rab6A和Rab8A依賴性的囊泡胞吐滲透運輸，攜帶促進FA周轉(zhuǎn)的貨物（例如MMP14），并建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（例如細胞因子和ATX），以促進癌癥轉(zhuǎn)移。

在這里，作者展示了肺腺癌（LUAD）細胞通過EMT激活的分泌程序獲得轉(zhuǎn)移能力，該程序協(xié)調(diào)腫瘤微環(huán)境中的癌細胞侵襲和免疫抑制。重要的是，他證明了分泌阻斷能夠逆轉(zhuǎn)獲得性抗PD-L1檢查點阻斷的耐藥性，這是一個新興的臨床問題。這些發(fā)現(xiàn)代表了一個概念性的飛躍，即EMT通過細胞外機制推動LUAD轉(zhuǎn)移，并為設(shè)計克服免疫療法抵抗的臨床策略奠定了基礎(chǔ)。

Recombinant Mouse Protein bicaudal D homolog 2(Bicd2),partial (CSB-EP835631MO)

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