前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十五）
日期：2024-10-12 15:52:13
靶點(diǎn)：TET2
應(yīng)用：白血病研究
來源：Zou, Zhongyu, et al. "RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis." Nature (2024): 1-9.
何川教授和徐明江教授的團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表的研究揭示了TET2在調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和白血病發(fā)生中的新作用機(jī)制。TET2通過氧化染色質(zhì)相關(guān)RNA（caRNA）上的5-甲基胞嘧啶（m5C）來調(diào)控染色質(zhì)的開放狀態(tài)。具體來說，caRNA上的m5C能被MBD6蛋白識(shí)別，MBD6促進(jìn)組蛋白H2A的H2AK119ub去泛素化，導(dǎo)致染色質(zhì)開放。TET2的氧化作用能夠抑制MBD6介導(dǎo)的去泛素化過程。在TET2缺失的情況下，H2AK119ub水平下降，染色質(zhì)變得更加開放，從而增加了干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，TET2突變的白血病細(xì)胞依賴于這種基因激活途徑，而MBD6的缺失或抑制能夠選擇性地阻斷這些細(xì)胞的增殖，并逆轉(zhuǎn)TET2缺失引起的造血干細(xì)胞分化缺陷。這一發(fā)現(xiàn)為針對(duì)TET2突變的白血病治療提供了新的分子靶點(diǎn)和治療策略。
靶點(diǎn)：TRPS1
應(yīng)用：結(jié)腸癌研究
來源：Cai, Jianqiang, et al. "Single-cell exome sequencing reveals polyclonal seeding and TRPS1 mutations in colon cancer metastasis." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 247.
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院趙宏課題組在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志上發(fā)表的研究揭示了結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。該研究利用單細(xì)胞全外顯子測(cè)序技術(shù)，分析了晚期結(jié)腸癌患者的原發(fā)腫瘤、肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單個(gè)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均源自原發(fā)腫瘤的同一區(qū)域，且肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出顯著的基因異質(zhì)性。研究中特別指出，TRPS1基因的R544Q突變?cè)诟无D(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用，通過上調(diào)ZEB1基因的表達(dá)，激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了TRPS1 R544Q突變細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲性和遷移能力，且能形成更廣泛的轉(zhuǎn)移灶，縮短生存期。此外，TRPS1基因突變與結(jié)腸癌患者的晚期病理分期密切相關(guān)，可能成為預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者預(yù)后和治療效果的重要生物標(biāo)志物。這一發(fā)現(xiàn)為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，推動(dòng)了個(gè)性化治療策略的發(fā)展。
靶點(diǎn)：SUV39H1
應(yīng)用：神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究
來源：Li, Mengzhen, et al. "SUV39H1 epigenetically modulates the MCPIP1-AURKA signaling axis to enhance neuroblastoma tumorigenesis." Oncogene (2024): 1-15.
中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟課題組在《Oncogene》上發(fā)表的研究揭示了SUV39H1及其抑制劑chaetocin在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的重要作用和機(jī)制。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童中常見的惡性實(shí)體腫瘤，目前對(duì)高?；颊呷匀狈τ行У闹委熓侄巍Ｔ撗芯堪l(fā)現(xiàn)SUV39H1在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，并與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。通過高通量篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)chaetocin這一SUV39H1的抑制劑能顯著抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、遷移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，chaetocin通過阻滯細(xì)胞周期于G2期發(fā)揮抗腫瘤作用。研究還揭示了SUV39H1通過H3K9me3依賴的表觀遺傳修飾沉默MCPIP1基因，導(dǎo)致AURKA基因累積，促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療提供了新的分子靶點(diǎn)，即通過靶向SUV39H1及其調(diào)控的信號(hào)軸來開發(fā)新的治療策略。
靶點(diǎn)：XPO1
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Blunt, Matthew D., et al. "The nuclear export protein XPO1 provides a peptide ligand for natural killer cells." Science Advances 10.34 (2024): eado6566.
南安普敦大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們?cè)凇禨cience Advances》上發(fā)表的研究揭示了自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）攻擊癌癥背后的新型分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞能夠識(shí)別并攻擊促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的XPO1蛋白，這一過程是通過一種由XPO1蛋白衍生的特殊肽鏈介導(dǎo)的，該肽鏈能夠吸引NK細(xì)胞，從而引發(fā)對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。XPO1蛋白在許多癌癥中過度活躍，導(dǎo)致癌細(xì)胞不受控制地增殖。因此，通過激活NK細(xì)胞靶向XPO1蛋白，可以作為一種新的治療癌癥的策略。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，具有活躍NK細(xì)胞和高水平XPO1的癌癥患者通常具有更高的生存率。這些發(fā)現(xiàn)可能改變免疫治療的進(jìn)程，并為開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的個(gè)性化NK細(xì)胞療法提供了新的機(jī)會(huì)。研究人員目前正在開發(fā)利用NK細(xì)胞來對(duì)抗癌癥的疫苗，未來NK細(xì)胞療法有望用于治療包括肝癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌和乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥。
靶點(diǎn)：ZNFX1
應(yīng)用：病毒感知和炎癥反應(yīng)相關(guān)研究
來源：Huang, Jing, et al. "The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome." The EMBO Journal (2024): 1-25.
中山大學(xué)徐安龍教授和萬剛教授團(tuán)隊(duì)在《EMBO Journal》發(fā)表的研究揭示了ZNFX1在調(diào)控病毒感知和炎癥反應(yīng)中的重要作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞未激活狀態(tài)下，ZNFX1能夠抑制NLRP3炎性小體的激活，從而避免引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)。當(dāng)NLRP3炎性小體的激活發(fā)生時(shí)，ZNFX1會(huì)被caspase-1切割，形成正反饋循環(huán)，促進(jìn)NLRP3的聚集，并加強(qiáng)下游炎癥反應(yīng)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，野生型ZNFX1能夠修復(fù)ZNFX1缺陷細(xì)胞中NLRP3炎性小體的過度激活，而攜帶有致病性突變的ZNFX1則無法實(shí)現(xiàn)這一修復(fù)功能。這項(xiàng)研究結(jié)果為開發(fā)針對(duì)ZNFX1突變導(dǎo)致的遺傳性疾病的治療策略提供了新的理論依據(jù)，指出通過抑制NLRP3炎癥小體的激活可能是治療這類疾病的有效途徑。
靶點(diǎn)：TMEM132B
應(yīng)用：酒精成癮相關(guān)研究
來源：Wang, Guohao, et al. "The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain." Cell (2024).
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家神經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所陸偉課題組在《Cell》雜志上發(fā)表了題為“TMEM132B-GABAA受體復(fù)合物調(diào)控酒精在大腦中的作用”的研究論文，揭示了TMEM132B蛋白與GABAA受體的結(jié)合及其在調(diào)節(jié)酒精行為效應(yīng)中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，TMEM132B能增強(qiáng)酒精對(duì)GABAA受體的正向變構(gòu)效應(yīng)，從而調(diào)節(jié)與酒精相關(guān)的行為。在長(zhǎng)期酗酒患者的大腦海馬中，TMEM132B的表達(dá)明顯降低，敲除TMEM132B的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的飲酒行為和降低的酒精鎮(zhèn)定與催眠效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為理解酒精如何影響大腦提供了新的分子機(jī)制，并為治療酒精使用障礙和新藥研發(fā)提供了潛在的理論基礎(chǔ)。該研究進(jìn)一步豐富了我們對(duì)GABAA受體功能的理解，并可能對(duì)開發(fā)針對(duì)酒精成癮的治療方法產(chǎn)生重要影響。
靶點(diǎn)：HDAC3
應(yīng)用：腸道相關(guān)疾病研究
來源：Zhang, Jianglin, et al. "HDAC3 integrates TGF-β and microbial cues to program tuft cell biogenesis and diurnal rhythms in mucosal immune surveillance." Science Immunology 9.99 (2024): eadk7387.
卡耐基梅隆大學(xué)匡正團(tuán)隊(duì)在《Science Immunology》雜志上發(fā)表的研究揭示了腸道簇細(xì)胞晝夜節(jié)律性分化的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道簇細(xì)胞的豐度表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這一節(jié)律受到環(huán)境因子如腸道菌群和飲食的調(diào)控。具體來說，HDAC3通過TGF-β—SAMDs信號(hào)通路調(diào)控簇細(xì)胞的分化，從而調(diào)節(jié)簇細(xì)胞豐度的晝夜節(jié)律。這一過程對(duì)宿主的腸道免疫監(jiān)視具有重要意義，如影響對(duì)諾如病毒CR6毒株的易感性。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞特異性敲除HDAC3的小鼠在晝夜易感性上無差異，且其2型免疫反應(yīng)受損，降低了宿主的寄生蟲清除能力。該研究結(jié)果不僅增進(jìn)了我們對(duì)腸道免疫節(jié)律性調(diào)控機(jī)制的理解，而且為治療腸道相關(guān)疾病提供了新的治療策略，包括選擇合適的治療時(shí)間和飲食方式。
靶點(diǎn)：ZNF750、KDM1A
應(yīng)用：皮膚炎癥性疾病研究
來源：Liu, Ye, et al. "The transcription regulators ZNF750 and LSD1/KDM1A dampen inflammation on the skin’s surface by silencing pattern recognition receptors." Immunity (2024).
加州大學(xué)圣地亞哥分校的George Sen團(tuán)隊(duì)在《Immunity》雜志上發(fā)表了一篇研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子ZNF750與組蛋白去甲基化酶LSD1/KDM1A協(xié)同工作，通過沉默模式識(shí)別受體PRRs來抑制皮膚表面炎癥的分子機(jī)制。研究中，科學(xué)家們首先觀察到未分化的角質(zhì)形成細(xì)胞在免疫刺激下能引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，而分化的角質(zhì)細(xì)胞則因PRRs表達(dá)降低而免疫反應(yīng)減弱。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ZNF750在分化的角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，能夠直接調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)過程。實(shí)驗(yàn)表明，ZNF750的缺失會(huì)導(dǎo)致持續(xù)和過度的炎癥反應(yīng)，呈現(xiàn)類似于銀屑病的皮膚特征。此外，ZNF750通過招募KDM1A來沉默編碼PRRs的基因，從而抑制皮膚炎癥。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)皮膚免疫耐受機(jī)制的理解，也為治療皮膚炎癥性疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
1. Zou, Zhongyu, et al. "RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis." Nature (2024): 1-9.
2. Cai, Jianqiang, et al. "Single-cell exome sequencing reveals polyclonal seeding and TRPS1 mutations in colon cancer metastasis." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 247.
3. Li, Mengzhen, et al. "SUV39H1 epigenetically modulates the MCPIP1-AURKA signaling axis to enhance neuroblastoma tumorigenesis." Oncogene (2024): 1-15.
4. Blunt, Matthew D., et al. "The nuclear export protein XPO1 provides a peptide ligand for natural killer cells." Science Advances 10.34 (2024): eado6566.
5. Huang, Jing, et al. "The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome." The EMBO Journal (2024): 1-25.
6. Wang, Guohao, et al. "The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain." Cell (2024).
7. Zhang, Jianglin, et al. "HDAC3 integrates TGF-β and microbial cues to program tuft cell biogenesis and diurnal rhythms in mucosal immune surveillance." Science Immunology 9.99 (2024): eadk7387.
8. Liu, Ye, et al. "The transcription regulators ZNF750 and LSD1/KDM1A dampen inflammation on the skin’s surface by silencing pattern recognition receptors." Immunity (2024).
應(yīng)用：白血病研究
來源：Zou, Zhongyu, et al. "RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis." Nature (2024): 1-9.
(圖源：TET2可通過m5C–H2AK119ub軸調(diào)節(jié)白血病進(jìn)展 [1])
何川教授和徐明江教授的團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表的研究揭示了TET2在調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和白血病發(fā)生中的新作用機(jī)制。TET2通過氧化染色質(zhì)相關(guān)RNA（caRNA）上的5-甲基胞嘧啶（m5C）來調(diào)控染色質(zhì)的開放狀態(tài)。具體來說，caRNA上的m5C能被MBD6蛋白識(shí)別，MBD6促進(jìn)組蛋白H2A的H2AK119ub去泛素化，導(dǎo)致染色質(zhì)開放。TET2的氧化作用能夠抑制MBD6介導(dǎo)的去泛素化過程。在TET2缺失的情況下，H2AK119ub水平下降，染色質(zhì)變得更加開放，從而增加了干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，TET2突變的白血病細(xì)胞依賴于這種基因激活途徑，而MBD6的缺失或抑制能夠選擇性地阻斷這些細(xì)胞的增殖，并逆轉(zhuǎn)TET2缺失引起的造血干細(xì)胞分化缺陷。這一發(fā)現(xiàn)為針對(duì)TET2突變的白血病治療提供了新的分子靶點(diǎn)和治療策略。
靶點(diǎn)：TRPS1
應(yīng)用：結(jié)腸癌研究
來源：Cai, Jianqiang, et al. "Single-cell exome sequencing reveals polyclonal seeding and TRPS1 mutations in colon cancer metastasis." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 247.
(圖源：TRPS1 R544Q突變促進(jìn)結(jié)直腸癌體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)移 [2])
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院趙宏課題組在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志上發(fā)表的研究揭示了結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。該研究利用單細(xì)胞全外顯子測(cè)序技術(shù)，分析了晚期結(jié)腸癌患者的原發(fā)腫瘤、肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單個(gè)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均源自原發(fā)腫瘤的同一區(qū)域，且肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出顯著的基因異質(zhì)性。研究中特別指出，TRPS1基因的R544Q突變?cè)诟无D(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用，通過上調(diào)ZEB1基因的表達(dá)，激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了TRPS1 R544Q突變細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲性和遷移能力，且能形成更廣泛的轉(zhuǎn)移灶，縮短生存期。此外，TRPS1基因突變與結(jié)腸癌患者的晚期病理分期密切相關(guān)，可能成為預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者預(yù)后和治療效果的重要生物標(biāo)志物。這一發(fā)現(xiàn)為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，推動(dòng)了個(gè)性化治療策略的發(fā)展。
靶點(diǎn)：SUV39H1
應(yīng)用：神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究
來源：Li, Mengzhen, et al. "SUV39H1 epigenetically modulates the MCPIP1-AURKA signaling axis to enhance neuroblastoma tumorigenesis." Oncogene (2024): 1-15.
(圖源：SUV39H1促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤腫瘤發(fā)展 [3])
中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟課題組在《Oncogene》上發(fā)表的研究揭示了SUV39H1及其抑制劑chaetocin在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的重要作用和機(jī)制。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童中常見的惡性實(shí)體腫瘤，目前對(duì)高?；颊呷匀狈τ行У闹委熓侄巍Ｔ撗芯堪l(fā)現(xiàn)SUV39H1在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，并與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。通過高通量篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)chaetocin這一SUV39H1的抑制劑能顯著抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、遷移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，chaetocin通過阻滯細(xì)胞周期于G2期發(fā)揮抗腫瘤作用。研究還揭示了SUV39H1通過H3K9me3依賴的表觀遺傳修飾沉默MCPIP1基因，導(dǎo)致AURKA基因累積，促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療提供了新的分子靶點(diǎn)，即通過靶向SUV39H1及其調(diào)控的信號(hào)軸來開發(fā)新的治療策略。
靶點(diǎn)：XPO1
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Blunt, Matthew D., et al. "The nuclear export protein XPO1 provides a peptide ligand for natural killer cells." Science Advances 10.34 (2024): eado6566.
（圖源：XPO1衍生的肽是KIR2DS2的配體 [4]）
南安普敦大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們?cè)凇禨cience Advances》上發(fā)表的研究揭示了自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）攻擊癌癥背后的新型分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞能夠識(shí)別并攻擊促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的XPO1蛋白，這一過程是通過一種由XPO1蛋白衍生的特殊肽鏈介導(dǎo)的，該肽鏈能夠吸引NK細(xì)胞，從而引發(fā)對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。XPO1蛋白在許多癌癥中過度活躍，導(dǎo)致癌細(xì)胞不受控制地增殖。因此，通過激活NK細(xì)胞靶向XPO1蛋白，可以作為一種新的治療癌癥的策略。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，具有活躍NK細(xì)胞和高水平XPO1的癌癥患者通常具有更高的生存率。這些發(fā)現(xiàn)可能改變免疫治療的進(jìn)程，并為開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的個(gè)性化NK細(xì)胞療法提供了新的機(jī)會(huì)。研究人員目前正在開發(fā)利用NK細(xì)胞來對(duì)抗癌癥的疫苗，未來NK細(xì)胞療法有望用于治療包括肝癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌和乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥。
靶點(diǎn)：ZNFX1
應(yīng)用：病毒感知和炎癥反應(yīng)相關(guān)研究
來源：Huang, Jing, et al. "The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome." The EMBO Journal (2024): 1-25.
（圖源：ZNFX1在體外抑制NLRP3炎性小體的激活中起特異性作用 [5]）
中山大學(xué)徐安龍教授和萬剛教授團(tuán)隊(duì)在《EMBO Journal》發(fā)表的研究揭示了ZNFX1在調(diào)控病毒感知和炎癥反應(yīng)中的重要作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞未激活狀態(tài)下，ZNFX1能夠抑制NLRP3炎性小體的激活，從而避免引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)。當(dāng)NLRP3炎性小體的激活發(fā)生時(shí)，ZNFX1會(huì)被caspase-1切割，形成正反饋循環(huán)，促進(jìn)NLRP3的聚集，并加強(qiáng)下游炎癥反應(yīng)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，野生型ZNFX1能夠修復(fù)ZNFX1缺陷細(xì)胞中NLRP3炎性小體的過度激活，而攜帶有致病性突變的ZNFX1則無法實(shí)現(xiàn)這一修復(fù)功能。這項(xiàng)研究結(jié)果為開發(fā)針對(duì)ZNFX1突變導(dǎo)致的遺傳性疾病的治療策略提供了新的理論依據(jù)，指出通過抑制NLRP3炎癥小體的激活可能是治療這類疾病的有效途徑。
靶點(diǎn)：TMEM132B
應(yīng)用：酒精成癮相關(guān)研究
來源：Wang, Guohao, et al. "The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain." Cell (2024).
（圖源：TMEM132B-GABAAR相互作用與酒精行為相關(guān) [6]）
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家神經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所陸偉課題組在《Cell》雜志上發(fā)表了題為“TMEM132B-GABAA受體復(fù)合物調(diào)控酒精在大腦中的作用”的研究論文，揭示了TMEM132B蛋白與GABAA受體的結(jié)合及其在調(diào)節(jié)酒精行為效應(yīng)中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，TMEM132B能增強(qiáng)酒精對(duì)GABAA受體的正向變構(gòu)效應(yīng)，從而調(diào)節(jié)與酒精相關(guān)的行為。在長(zhǎng)期酗酒患者的大腦海馬中，TMEM132B的表達(dá)明顯降低，敲除TMEM132B的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的飲酒行為和降低的酒精鎮(zhèn)定與催眠效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為理解酒精如何影響大腦提供了新的分子機(jī)制，并為治療酒精使用障礙和新藥研發(fā)提供了潛在的理論基礎(chǔ)。該研究進(jìn)一步豐富了我們對(duì)GABAA受體功能的理解，并可能對(duì)開發(fā)針對(duì)酒精成癮的治療方法產(chǎn)生重要影響。
靶點(diǎn)：HDAC3
應(yīng)用：腸道相關(guān)疾病研究
來源：Zhang, Jianglin, et al. "HDAC3 integrates TGF-β and microbial cues to program tuft cell biogenesis and diurnal rhythms in mucosal immune surveillance." Science Immunology 9.99 (2024): eadk7387.
（圖源：DOI: 10.1126/sciimmunol.adk7387 [7]）
卡耐基梅隆大學(xué)匡正團(tuán)隊(duì)在《Science Immunology》雜志上發(fā)表的研究揭示了腸道簇細(xì)胞晝夜節(jié)律性分化的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道簇細(xì)胞的豐度表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這一節(jié)律受到環(huán)境因子如腸道菌群和飲食的調(diào)控。具體來說，HDAC3通過TGF-β—SAMDs信號(hào)通路調(diào)控簇細(xì)胞的分化，從而調(diào)節(jié)簇細(xì)胞豐度的晝夜節(jié)律。這一過程對(duì)宿主的腸道免疫監(jiān)視具有重要意義，如影響對(duì)諾如病毒CR6毒株的易感性。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞特異性敲除HDAC3的小鼠在晝夜易感性上無差異，且其2型免疫反應(yīng)受損，降低了宿主的寄生蟲清除能力。該研究結(jié)果不僅增進(jìn)了我們對(duì)腸道免疫節(jié)律性調(diào)控機(jī)制的理解，而且為治療腸道相關(guān)疾病提供了新的治療策略，包括選擇合適的治療時(shí)間和飲食方式。
靶點(diǎn)：ZNF750、KDM1A
應(yīng)用：皮膚炎癥性疾病研究
來源：Liu, Ye, et al. "The transcription regulators ZNF750 and LSD1/KDM1A dampen inflammation on the skin’s surface by silencing pattern recognition receptors." Immunity (2024).
（圖源：ZNF750和KDM1A抑制皮膚炎癥的作用機(jī)制 [8]）
加州大學(xué)圣地亞哥分校的George Sen團(tuán)隊(duì)在《Immunity》雜志上發(fā)表了一篇研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子ZNF750與組蛋白去甲基化酶LSD1/KDM1A協(xié)同工作，通過沉默模式識(shí)別受體PRRs來抑制皮膚表面炎癥的分子機(jī)制。研究中，科學(xué)家們首先觀察到未分化的角質(zhì)形成細(xì)胞在免疫刺激下能引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，而分化的角質(zhì)細(xì)胞則因PRRs表達(dá)降低而免疫反應(yīng)減弱。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ZNF750在分化的角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，能夠直接調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)過程。實(shí)驗(yàn)表明，ZNF750的缺失會(huì)導(dǎo)致持續(xù)和過度的炎癥反應(yīng)，呈現(xiàn)類似于銀屑病的皮膚特征。此外，ZNF750通過招募KDM1A來沉默編碼PRRs的基因，從而抑制皮膚炎癥。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)皮膚免疫耐受機(jī)制的理解，也為治療皮膚炎癥性疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
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3. Li, Mengzhen, et al. "SUV39H1 epigenetically modulates the MCPIP1-AURKA signaling axis to enhance neuroblastoma tumorigenesis." Oncogene (2024): 1-15.
4. Blunt, Matthew D., et al. "The nuclear export protein XPO1 provides a peptide ligand for natural killer cells." Science Advances 10.34 (2024): eado6566.
5. Huang, Jing, et al. "The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome." The EMBO Journal (2024): 1-25.
6. Wang, Guohao, et al. "The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain." Cell (2024).
7. Zhang, Jianglin, et al. "HDAC3 integrates TGF-β and microbial cues to program tuft cell biogenesis and diurnal rhythms in mucosal immune surveillance." Science Immunology 9.99 (2024): eadk7387.
8. Liu, Ye, et al. "The transcription regulators ZNF750 and LSD1/KDM1A dampen inflammation on the skin’s surface by silencing pattern recognition receptors." Immunity (2024).
