AI人工智能在藥物研發(fā)中的應用
日期：2024-10-12 15:59:43
2024年諾貝爾化學獎于10月9日揭曉，一半授予大衛(wèi)·貝克（David Baker），“以表彰在計算蛋白質(zhì)設計方面的貢獻”；另一半則共同授予德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·M·詹珀（John M. Jumper），“以表彰他們在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面的成就”。三位獲獎者將人工智能技術(shù)引入了化學領(lǐng)域，尤其是在蛋白質(zhì)設計和結(jié)構(gòu)預測上取得了劃時代的成果。諾獎的頒布，凸顯了人工智能（AI）在化學和生物領(lǐng)域的巨大潛力。AI技術(shù)，尤其是機器學習和深度學習，正在藥物研發(fā)中發(fā)揮越來越重要的作用。
藥物研發(fā)是一個復雜、耗時且成本高昂的過程。傳統(tǒng)藥物研發(fā)過程通常包括靶點識別、化合物篩選、藥物設計、臨床試驗等多個階段，這一過程耗時長、成本高且成功率低。然而，AI技術(shù)的應用正在改變這一現(xiàn)狀，通過提高研發(fā)效率、降低成本并縮短研發(fā)周期，AI有望打破傳統(tǒng)藥物研發(fā)的“雙十定律”。
1. AI在靶標識別與驗證中的應用
藥物靶標（通常是蛋白質(zhì)）是指體內(nèi)與特定疾病過程具有內(nèi)在聯(lián)系、可通過與藥物作用從而產(chǎn)生預期治療效果的分子。新藥研發(fā)的首要問題就是對藥物-靶標相互作用（drug-target interaction, DT)的鑒定，即確定藥物分子和靶標之間是否會產(chǎn)生相互作用，并基于此尋找能夠作用于特定靶標的藥物分子。
DTI的鑒定是一個非常復雜的步驟，它對于候選藥物的發(fā)現(xiàn)、藥物分子作用機制的理解、藥物分子的多靶標研究和藥物重定位等問題具有重要意義。DTI預測的核心問題是判斷藥物分子和靶標蛋白是否會產(chǎn)生相互作用。AI可以基于已有的藥物分子與靶標蛋白相互作用的信息，對未知的藥物分子和靶標蛋白進行預測，從而篩選藥物分子，繼而能夠快速、有效地為后續(xù)臨床試驗確定候選藥物。此外，基于異質(zhì)網(wǎng)絡的深度學習方法也被用于藥物靶標預測，通過整合藥物-疾病信息、靶標-靶標信息等多維度信息，構(gòu)建特征矩陣進行預測[1]。
目前，AI已經(jīng)被一些企業(yè)投入到實際應用中。例如，Atomwise公司開發(fā)的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（AtomNet）可以對小分子和靶標蛋白的相互作用進行預測，從而篩選出高親和力結(jié)合的藥物分子和靶標[2]。Deep Genomics公司開發(fā)的AI系統(tǒng)可以在18個月內(nèi)完成從靶點發(fā)現(xiàn)到先導化合物篩選的全過程，并成功發(fā)現(xiàn)了業(yè)界首個由AI發(fā)現(xiàn)的治療候選藥物[3]。
2. AI在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測中的應用
蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測是生物信息學中的一個重要問題，它對于理解生物分子的功能、疾病機理以及藥物設計至關(guān)重要。AI技術(shù)，尤其是機器學習和深度學習，已經(jīng)在這一領(lǐng)域取得了顯著進展。
AlphaFold是由DeepMind開發(fā)的革命性人工智能系統(tǒng)，它利用深度學習和共進化信號預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，達到了與實驗方法相媲美的精度。在CASP13競賽中取得顯著成績后，AlphaFold2進一步提升了預測能力，甚至能夠預測蛋白質(zhì)的多種構(gòu)象。
AlphaFold 3 模型在預測準確性方面取得了顯著的改進，與許多以前專門用于特定類型的分子間相互作用的預測工具相比，它在多個方面都顯示出更高的準確性。這些改進包括與小分子配體的相互作用、蛋白質(zhì)-核酸相互作用、抗體-抗原相互作用等[4]。
AlphaFold的成功標志著AI在結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域的重大進展，并為未來的研究和應用開辟了新的可能性。上文所提到的諾貝爾化學獎獲得者Demis Hassabis和John M. Jumper正是AlphaFold的發(fā)明者。
3. AI在藥物設計中的應用
計算機輔助藥物設計（computer-aided drug design, CADD）技術(shù)基于計算化學和計算生物學的理論與方法，運用特定的計算機程序來分析、模擬和預測藥物分子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系、藥物分子與受體生物大分子之間的相互作用機制，以及生物大分子之間的識別和結(jié)合過程。CADD技術(shù)包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設計（structure-based drug design, SBDD）、基于配體的藥物設計（ligand-based drug design, LBDD）和高通量虛擬篩選（HTVS），這些技術(shù)極大地促進了先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化[5]。
1979年，世界上首家CADD公司Tripos成立，開啟了該領(lǐng)域的商業(yè)化進程。1990年，Schrodinger公司成立，迅速成為CADD及人工智能藥物設計(artificial intelligence drug design, AIDD)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。
在AIDD中，首要步驟是學習并理解輸入化合物的結(jié)構(gòu)和特性，以便生成具有預期活性和成藥性的新分子。基本流程首先包括數(shù)據(jù)獲取和處理，涉及對已有藥學數(shù)據(jù)（包括蛋白信息、小分子結(jié)構(gòu)及藥效信息等）的收集、清洗和標準化處理，隨后是特征工程和表征學習，例如蛋白質(zhì)和分子的表征。CADD與AIDD的融合為藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領(lǐng)域帶來了根本性的變化。通過將CADD的強大數(shù)據(jù)處理與分析能力與AIDD的先進算法和人工智能技術(shù)相結(jié)合，通過不斷的技術(shù)革新和跨學科合作，特別是生成式大模型技術(shù)的運用，AIDD的未來展望非常廣闊。
4. 臨床試驗優(yōu)化
AI不僅可以加速藥物的發(fā)現(xiàn)和設計，還可以優(yōu)化臨床試驗的設計和執(zhí)行，不僅能夠提高臨床試驗的效率和成功率，還能夠在多個方面對臨床試驗的設計、執(zhí)行和結(jié)果分析產(chǎn)生積極影響。
在臨床試驗設計中，AI可以通過模擬和建模來創(chuàng)建虛擬隊列，從而增加案例組的大小，這有助于提高試驗的成功率。此外，AI還能夠自動化和優(yōu)化試驗設計，預測試驗成功率，從而減少時間和成本[6]。例如，通過使用遺傳算法（GA），可以優(yōu)化藥物開發(fā)中的生物等效性研究和劑量發(fā)現(xiàn)研究的設計，從而減少所需的樣本量和血液采集點。
在患者招募方面，通過智能匹配系統(tǒng)，AI可以提高受試者的招募效率和成功率，尤其是在招募腫瘤患者和罕見病患者時。此外，AI還可以通過自然語言處理技術(shù)高效處理復雜的電子健康記錄數(shù)據(jù)，從而縮短招募時間并減輕臨床試驗設計人員的工作負擔[7]。
在臨床試驗的執(zhí)行過程中，AI可以通過自動化數(shù)據(jù)生成和管理，智能解釋數(shù)據(jù)，并自動填寫所需的分析報告，從而提高臨床試驗的效率和準確性。此外，AI還可以在遠程患者監(jiān)測中發(fā)揮作用，通過結(jié)構(gòu)化、標準化和數(shù)字化驅(qū)動的元素來加速臨床試驗[8]。
在臨床試驗的結(jié)果分析方面，AI方法可以學習標準化輸入數(shù)據(jù)的結(jié)果，以產(chǎn)生準確的結(jié)果預測。此外，AI還可以通過提取或接入電子醫(yī)療保健記錄，并結(jié)合患者的遺傳數(shù)據(jù)，來提高對臨床結(jié)果的預測能力[9]。
5. 藥物重定位
AI在藥物重定位中的應用已經(jīng)成為一個重要的研究領(lǐng)域，其目的是利用現(xiàn)有的藥物、臨床試驗失敗的藥物或擱置的藥物來探索新的適應癥，以縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本，并提高藥物開發(fā)的效率。
AI技術(shù)通過整合和分析來自不同來源的數(shù)據(jù)，如基因組學、蛋白質(zhì)組學、藥物化學和臨床試驗數(shù)據(jù)，幫助研究人員識別藥物與疾病之間的新關(guān)聯(lián)。例如，通過機器學習算法，可以從大規(guī)模的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中挖掘出藥物與特定疾病之間的潛在關(guān)系[10]。此外，AI還能夠預測藥物對特定疾病的治療效果，加速藥物重定位的過程。
目前，已有多種AI算法被應用于藥物重定位中，包括基于特征的方法、基于矩陣分解的方法、基于網(wǎng)絡的方法以及深度學習方法。這些方法能夠處理數(shù)據(jù)稀疏性、缺失數(shù)據(jù)和多種關(guān)聯(lián)類型的問題，提高藥物重定位的準確性和效率[11]。例如，基于深度學習的藥物重定位方法能夠通過組合深度結(jié)構(gòu)與藥物相關(guān)的各種屬性信息進行模式挖掘，加快藥物重定位的研發(fā)速度。
6. 結(jié)語
隨著人工智能技術(shù)的不斷進步，其在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應用前景廣闊。AI不僅能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)和設計的過程，還能夠提高臨床試驗的效率和成功率，最終為患者帶來更有效、更個性化的治療方案。然而，要實現(xiàn)這一目標，我們需要跨學科的合作、高質(zhì)量的數(shù)據(jù)、先進的算法，以及對AI模型的透明度和可解釋性的關(guān)注。未來，隨著AI技術(shù)的進一步發(fā)展和應用，我們有理由相信，它將在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用，為全球健康事業(yè)做出更大的貢獻。
參考文獻：
[1] Application of Machine Learning for Drug-Target Interaction Prediction. Front Genet, 2021.
[2] Meramalnet: A Deep Learning Convolutional Neural Network for Bioactivity Prediction in Structure-based Drug Discovery. 2020.
[3] Deep Genomics Nominates Industry’s First AI-Discovered Therapeutic Candidate. Retrieved September 25, 2019
[4] Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature,2024.
[5] Artificial intelligence in drug design .Sci China Life Sci, 2018.
[6] Artificial intelligence for optimizing recruitment and retention in clinical trials: a scoping review. J Am Med Inform Assoc, 2024.
[7] The role of artificial intelligence in hastening time to recruitment in clinical trials. BJR Open, 2023.
[8] Computational design of clinical trials using a combination of simulation and the genetic algorithm. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2023.
[9] Artificial intelligence, machine learning, and deep learning for clinical outcome prediction. Emerg Top Life Sci, 2021.
[10] Rethinking Drug Repositioning and Development with Artificial Intelligence, Machine Learning, and Omics. OMICS, 2019.
[11] Performance Analysis of Big Data Based Mining and Machine Learning Algorithms: A Review. Turkish Online Journal of Qualitative Inquiry, 2021.
藥物研發(fā)是一個復雜、耗時且成本高昂的過程。傳統(tǒng)藥物研發(fā)過程通常包括靶點識別、化合物篩選、藥物設計、臨床試驗等多個階段，這一過程耗時長、成本高且成功率低。然而，AI技術(shù)的應用正在改變這一現(xiàn)狀，通過提高研發(fā)效率、降低成本并縮短研發(fā)周期，AI有望打破傳統(tǒng)藥物研發(fā)的“雙十定律”。
1. AI在靶標識別與驗證中的應用
藥物靶標（通常是蛋白質(zhì)）是指體內(nèi)與特定疾病過程具有內(nèi)在聯(lián)系、可通過與藥物作用從而產(chǎn)生預期治療效果的分子。新藥研發(fā)的首要問題就是對藥物-靶標相互作用（drug-target interaction, DT)的鑒定，即確定藥物分子和靶標之間是否會產(chǎn)生相互作用，并基于此尋找能夠作用于特定靶標的藥物分子。
DTI的鑒定是一個非常復雜的步驟，它對于候選藥物的發(fā)現(xiàn)、藥物分子作用機制的理解、藥物分子的多靶標研究和藥物重定位等問題具有重要意義。DTI預測的核心問題是判斷藥物分子和靶標蛋白是否會產(chǎn)生相互作用。AI可以基于已有的藥物分子與靶標蛋白相互作用的信息，對未知的藥物分子和靶標蛋白進行預測，從而篩選藥物分子，繼而能夠快速、有效地為后續(xù)臨床試驗確定候選藥物。此外，基于異質(zhì)網(wǎng)絡的深度學習方法也被用于藥物靶標預測，通過整合藥物-疾病信息、靶標-靶標信息等多維度信息，構(gòu)建特征矩陣進行預測[1]。
目前，AI已經(jīng)被一些企業(yè)投入到實際應用中。例如，Atomwise公司開發(fā)的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（AtomNet）可以對小分子和靶標蛋白的相互作用進行預測，從而篩選出高親和力結(jié)合的藥物分子和靶標[2]。Deep Genomics公司開發(fā)的AI系統(tǒng)可以在18個月內(nèi)完成從靶點發(fā)現(xiàn)到先導化合物篩選的全過程，并成功發(fā)現(xiàn)了業(yè)界首個由AI發(fā)現(xiàn)的治療候選藥物[3]。
2. AI在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測中的應用
蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測是生物信息學中的一個重要問題，它對于理解生物分子的功能、疾病機理以及藥物設計至關(guān)重要。AI技術(shù)，尤其是機器學習和深度學習，已經(jīng)在這一領(lǐng)域取得了顯著進展。
AlphaFold是由DeepMind開發(fā)的革命性人工智能系統(tǒng)，它利用深度學習和共進化信號預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，達到了與實驗方法相媲美的精度。在CASP13競賽中取得顯著成績后，AlphaFold2進一步提升了預測能力，甚至能夠預測蛋白質(zhì)的多種構(gòu)象。
AlphaFold 3 模型在預測準確性方面取得了顯著的改進，與許多以前專門用于特定類型的分子間相互作用的預測工具相比，它在多個方面都顯示出更高的準確性。這些改進包括與小分子配體的相互作用、蛋白質(zhì)-核酸相互作用、抗體-抗原相互作用等[4]。
AlphaFold的成功標志著AI在結(jié)構(gòu)生物學領(lǐng)域的重大進展，并為未來的研究和應用開辟了新的可能性。上文所提到的諾貝爾化學獎獲得者Demis Hassabis和John M. Jumper正是AlphaFold的發(fā)明者。
3. AI在藥物設計中的應用
計算機輔助藥物設計（computer-aided drug design, CADD）技術(shù)基于計算化學和計算生物學的理論與方法，運用特定的計算機程序來分析、模擬和預測藥物分子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系、藥物分子與受體生物大分子之間的相互作用機制，以及生物大分子之間的識別和結(jié)合過程。CADD技術(shù)包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設計（structure-based drug design, SBDD）、基于配體的藥物設計（ligand-based drug design, LBDD）和高通量虛擬篩選（HTVS），這些技術(shù)極大地促進了先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化[5]。
1979年，世界上首家CADD公司Tripos成立，開啟了該領(lǐng)域的商業(yè)化進程。1990年，Schrodinger公司成立，迅速成為CADD及人工智能藥物設計(artificial intelligence drug design, AIDD)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。
在AIDD中，首要步驟是學習并理解輸入化合物的結(jié)構(gòu)和特性，以便生成具有預期活性和成藥性的新分子。基本流程首先包括數(shù)據(jù)獲取和處理，涉及對已有藥學數(shù)據(jù)（包括蛋白信息、小分子結(jié)構(gòu)及藥效信息等）的收集、清洗和標準化處理，隨后是特征工程和表征學習，例如蛋白質(zhì)和分子的表征。CADD與AIDD的融合為藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領(lǐng)域帶來了根本性的變化。通過將CADD的強大數(shù)據(jù)處理與分析能力與AIDD的先進算法和人工智能技術(shù)相結(jié)合，通過不斷的技術(shù)革新和跨學科合作，特別是生成式大模型技術(shù)的運用，AIDD的未來展望非常廣闊。
4. 臨床試驗優(yōu)化
AI不僅可以加速藥物的發(fā)現(xiàn)和設計，還可以優(yōu)化臨床試驗的設計和執(zhí)行，不僅能夠提高臨床試驗的效率和成功率，還能夠在多個方面對臨床試驗的設計、執(zhí)行和結(jié)果分析產(chǎn)生積極影響。
在臨床試驗設計中，AI可以通過模擬和建模來創(chuàng)建虛擬隊列，從而增加案例組的大小，這有助于提高試驗的成功率。此外，AI還能夠自動化和優(yōu)化試驗設計，預測試驗成功率，從而減少時間和成本[6]。例如，通過使用遺傳算法（GA），可以優(yōu)化藥物開發(fā)中的生物等效性研究和劑量發(fā)現(xiàn)研究的設計，從而減少所需的樣本量和血液采集點。
在患者招募方面，通過智能匹配系統(tǒng)，AI可以提高受試者的招募效率和成功率，尤其是在招募腫瘤患者和罕見病患者時。此外，AI還可以通過自然語言處理技術(shù)高效處理復雜的電子健康記錄數(shù)據(jù)，從而縮短招募時間并減輕臨床試驗設計人員的工作負擔[7]。
在臨床試驗的執(zhí)行過程中，AI可以通過自動化數(shù)據(jù)生成和管理，智能解釋數(shù)據(jù)，并自動填寫所需的分析報告，從而提高臨床試驗的效率和準確性。此外，AI還可以在遠程患者監(jiān)測中發(fā)揮作用，通過結(jié)構(gòu)化、標準化和數(shù)字化驅(qū)動的元素來加速臨床試驗[8]。
在臨床試驗的結(jié)果分析方面，AI方法可以學習標準化輸入數(shù)據(jù)的結(jié)果，以產(chǎn)生準確的結(jié)果預測。此外，AI還可以通過提取或接入電子醫(yī)療保健記錄，并結(jié)合患者的遺傳數(shù)據(jù)，來提高對臨床結(jié)果的預測能力[9]。
5. 藥物重定位
AI在藥物重定位中的應用已經(jīng)成為一個重要的研究領(lǐng)域，其目的是利用現(xiàn)有的藥物、臨床試驗失敗的藥物或擱置的藥物來探索新的適應癥，以縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本，并提高藥物開發(fā)的效率。
AI技術(shù)通過整合和分析來自不同來源的數(shù)據(jù)，如基因組學、蛋白質(zhì)組學、藥物化學和臨床試驗數(shù)據(jù)，幫助研究人員識別藥物與疾病之間的新關(guān)聯(lián)。例如，通過機器學習算法，可以從大規(guī)模的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中挖掘出藥物與特定疾病之間的潛在關(guān)系[10]。此外，AI還能夠預測藥物對特定疾病的治療效果，加速藥物重定位的過程。
目前，已有多種AI算法被應用于藥物重定位中，包括基于特征的方法、基于矩陣分解的方法、基于網(wǎng)絡的方法以及深度學習方法。這些方法能夠處理數(shù)據(jù)稀疏性、缺失數(shù)據(jù)和多種關(guān)聯(lián)類型的問題，提高藥物重定位的準確性和效率[11]。例如，基于深度學習的藥物重定位方法能夠通過組合深度結(jié)構(gòu)與藥物相關(guān)的各種屬性信息進行模式挖掘，加快藥物重定位的研發(fā)速度。
6. 結(jié)語
隨著人工智能技術(shù)的不斷進步，其在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應用前景廣闊。AI不僅能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)和設計的過程，還能夠提高臨床試驗的效率和成功率，最終為患者帶來更有效、更個性化的治療方案。然而，要實現(xiàn)這一目標，我們需要跨學科的合作、高質(zhì)量的數(shù)據(jù)、先進的算法，以及對AI模型的透明度和可解釋性的關(guān)注。未來，隨著AI技術(shù)的進一步發(fā)展和應用，我們有理由相信，它將在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用，為全球健康事業(yè)做出更大的貢獻。
參考文獻：
[1] Application of Machine Learning for Drug-Target Interaction Prediction. Front Genet, 2021.
[2] Meramalnet: A Deep Learning Convolutional Neural Network for Bioactivity Prediction in Structure-based Drug Discovery. 2020.
[3] Deep Genomics Nominates Industry’s First AI-Discovered Therapeutic Candidate. Retrieved September 25, 2019
[4] Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature,2024.
[5] Artificial intelligence in drug design .Sci China Life Sci, 2018.
[6] Artificial intelligence for optimizing recruitment and retention in clinical trials: a scoping review. J Am Med Inform Assoc, 2024.
[7] The role of artificial intelligence in hastening time to recruitment in clinical trials. BJR Open, 2023.
[8] Computational design of clinical trials using a combination of simulation and the genetic algorithm. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2023.
[9] Artificial intelligence, machine learning, and deep learning for clinical outcome prediction. Emerg Top Life Sci, 2021.
[10] Rethinking Drug Repositioning and Development with Artificial Intelligence, Machine Learning, and Omics. OMICS, 2019.
[11] Performance Analysis of Big Data Based Mining and Machine Learning Algorithms: A Review. Turkish Online Journal of Qualitative Inquiry, 2021.
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