前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十四）
日期：2024-09-27 09:28:24
靶點(diǎn)：RTN4
應(yīng)用：骨肉瘤研究
來源：Zhao, Mei-Mei, et al. "ER membrane remodeling by targeting RTN4 induces pyroptosis to facilitate antitumor immune." Protein & Cell (2024).
北京大學(xué)藥學(xué)院曾克武研究員與北京大學(xué)人民醫(yī)院湯小東教授團(tuán)隊(duì)在《Protein & Cell》雜志上發(fā)表研究，揭示了山竹素（α-MG）通過靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白R(shí)eticulon 4（RTN4）促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑，誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制。焦亡是一種促炎性程序化細(xì)胞死亡方式，能夠改變腫瘤免疫微環(huán)境，激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，對(duì)癌癥治療具有潛力。研究發(fā)現(xiàn)，山竹素在骨肉瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)焦亡，通過HuProt人類蛋白質(zhì)組微陣列分析，鑒定出RTN4為α-MG誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的靶點(diǎn)蛋白。α-MG通過招募E3泛素連接酶UBR5，介導(dǎo)RTN4的K48泛素化降解，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)由管狀向片狀轉(zhuǎn)變，進(jìn)而觸發(fā)骨肉瘤細(xì)胞焦亡。此外，α-MG誘導(dǎo)的RTN4表達(dá)下調(diào)能顯著抑制體內(nèi)骨肉瘤的生長(zhǎng)，并且與免疫藥物PD-1抗體聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同增效的抗腫瘤效果。臨床骨肉瘤樣本分析顯示，RTN4的表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，表明RTN4可作為骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物。這項(xiàng)研究為開發(fā)新的骨肉瘤治療策略提供了重要的分子機(jī)制和潛在靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：FOXA1
應(yīng)用：前列腺癌研究
來源：Zhang, Ting, et al. "Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation." Cell Reports 43.9 (2024).
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉行教授、姚雪彪教授和王志凱研究員的合作團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了細(xì)胞更新過程中轉(zhuǎn)錄調(diào)控的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，先鋒轉(zhuǎn)錄因子FOXA1在細(xì)胞有絲分裂期的DNA結(jié)合模式轉(zhuǎn)變受到磷酸化調(diào)控，特別是其第221位絲氨酸（S221）的磷酸化，這一過程受有絲分裂激酶Aurora B的調(diào)控。FOXA1作為書簽標(biāo)識(shí)因子，在有絲分裂期雖然失去了大量DNA序列依賴的特異性結(jié)合，但能夠以非特異性結(jié)合模式駐留在染色體上，確保有絲分裂完成后相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄迅速重啟。研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1的S221位點(diǎn)磷酸化能夠精準(zhǔn)調(diào)控其DNA依賴性相分離能力，并通過超高分辨率顯微成像分析揭示了FOXA1蛋白磷酸化、DNA特異性結(jié)合、生物大分子凝聚體形成的協(xié)同機(jī)制。此外，F(xiàn)OXA1轉(zhuǎn)錄活性異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，該研究為FOXA1突變體介導(dǎo)的前列腺癌演進(jìn)的有效干預(yù)提供了潛在的靶向策略。這項(xiàng)研究為理解細(xì)胞更新過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，并可能對(duì)癌癥治療產(chǎn)生重要影響。
靶點(diǎn)：USP10、B7-H4
應(yīng)用：三陰性乳腺癌研究
來源：Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
在《Advanced Science》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，美國(guó)埃默里醫(yī)學(xué)院的萬(wàn)勇教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌（TNBC）中，去泛素化酶USP10通過穩(wěn)定B7-H4蛋白促進(jìn)其免疫抑制功能，抑制USP10可促進(jìn)B7-H4降解，降低其表達(dá)，增加腫瘤免疫原性，并增強(qiáng)抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）的腫瘤殺傷作用。研究人員分析了免疫相關(guān)蛋白在乳腺癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)B7-H4和TROP2的表達(dá)水平正相關(guān)，推測(cè)高B7-H4表達(dá)可能削弱ADCs療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑制USP10或B7-H4均能增強(qiáng)SG對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，證實(shí)靶向USP10/B7-H4通路可以提高ADCs療效。在小鼠模型中，抑制或敲低USP10能有效提升腫瘤的免疫浸潤(rùn)，增強(qiáng)SG療法的腫瘤抑制效果。該研究為通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)來改善TNBC治療效果提供了新的策略。
靶點(diǎn)：PDIA3
應(yīng)用：肥胖研究
來源：Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
（圖源：載有Pdia3 siRNA的脂質(zhì)體改善了高脂飲食小鼠的血糖控制和胰島素抵抗 [4]）
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的王從義教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》上發(fā)表的研究揭示了PDIA3蛋白在脂肪巨噬細(xì)胞功能調(diào)控及其在肥胖發(fā)生發(fā)展中的作用。通過對(duì)正常和肥胖患者脂肪組織樣本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，研究者發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體中存在一群獨(dú)特的ATMs亞群，即ATF4hi PDIA3hi ACSL4hi CCL2hi炎癥和代謝激活的巨噬細(xì)胞（iMAMs）。PDIA3屬于蛋白質(zhì)二硫異構(gòu)酶家族，具有異構(gòu)酶和氧化還原活性，參與未折疊蛋白反應(yīng)，但其在肥胖中的作用尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，PDIA3作為效應(yīng)分子調(diào)節(jié)iMAMs的功能，加劇高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。具體機(jī)制上，ATF4作為主轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)PDIA3的表達(dá)，PDIA3調(diào)節(jié)RhoA活性，并通過Hippo-YAP信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化。研究還發(fā)現(xiàn)，PDIA3可作為反映肥胖代謝性炎癥程度的可靠標(biāo)志物，靶向抑制PDIA3有望成為治療肥胖等代謝性疾病的新靶點(diǎn)。該研究為理解肥胖及相關(guān)代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角，并為開發(fā)新的治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：IL-3
應(yīng)用：帕金森病研究
來源：Zhang, Wenlong, et al. "Nanotherapeutic Approaches of Interleukin‐3 to Clear the α‐Synuclein Pathology in Mouse Models of Parkinson's Disease." Advanced Science (2024).
廣州醫(yī)科大學(xué)的張?jiān)讫埥淌诤椭锌圃荷钲谙冗M(jìn)研究院的梁銳晶教授合作，在《Advanced Science》上發(fā)表了關(guān)于帕金森?。≒D）治療的新研究。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-3（IL-3）在A53T轉(zhuǎn)基因PD小鼠和AAV-α-Syn過表達(dá)的PD小鼠模型中表達(dá)上調(diào)，并與α-突觸核蛋白（α-Syn）病理學(xué)變化呈正相關(guān)。通過顱內(nèi)埋管給予IL-3，可以改善PD模型小鼠的病理性α-Syn聚集和運(yùn)動(dòng)功能障礙。IL-3的作用機(jī)制包括促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬病理性α-Syn和上調(diào)IFN-β/Irgm1通路，誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的自噬水平，從而促進(jìn)病理性α-Syn的清除。由于IL-3不易透過血腦屏障，研究團(tuán)隊(duì)利用跨血腦屏障多肽RVG29和納米膠PEG-Linker修飾IL-3，制備了能有效透過血腦屏障的RVG-IL3 NGs。通過尾靜脈注射RVG-IL3 NGs，可以改善PD模型小鼠的病理性α-Syn聚集和運(yùn)動(dòng)行為障礙。該研究為基于細(xì)胞因子的PD治療方案提供了新的思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
靶點(diǎn)：IL6、MARCH3
應(yīng)用：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）導(dǎo)致的非酒精性脂肪肝（NAFLD）研究
來源：Cai, Weisong, et al. "IL6 Derived from Macrophages under Intermittent Hypoxia Exacerbates NAFLD by Promoting Ferroptosis via MARCH3‐Led Ubiquitylation of GPX4." Advanced Science (2024): 2402241.
武漢大學(xué)中南醫(yī)院的陳雄和袁玉峰團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》上發(fā)表的研究揭示了阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）導(dǎo)致非酒精性脂肪肝（NAFLD）的分子機(jī)制。OSA是一種常見的睡眠障礙，與多種代謝疾病相關(guān)，包括糖尿病、心腦血管疾病和NAFLD。該研究發(fā)現(xiàn)，在OSA患者中，肝組織出現(xiàn)鐵過載和鐵死亡標(biāo)志物表達(dá)顯著上調(diào)，表明鐵死亡在OSA相關(guān)NAFLD的發(fā)展中起著重要作用。研究人員構(gòu)建了間歇性缺氧（IH）的細(xì)胞和動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)IH可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向肝組織浸潤(rùn)，并通過分泌IL6促進(jìn)肝細(xì)胞鐵死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL6誘導(dǎo)了GPX4的泛素化降解，而MARCH3是這一過程中的E3連接酶。在動(dòng)物模型中，敲低MARCH3可以顯著緩解CIH所加重的肝組織鐵死亡及損傷。這些發(fā)現(xiàn)為預(yù)防和干預(yù)OSA相關(guān)NAFLD提供了新的靶點(diǎn)和思路。
靶點(diǎn)：CSF-1R
應(yīng)用：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究
來源：Watson, Spencer S., et al. "Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence." Cancer Cell 42.9 (2024): 1507-1527.
瑞士University of Lausanne的Johanna A. Joyce研究組在《Cancer Cell》上發(fā)表的研究揭示了抗CSF-1R治療中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的分子機(jī)制。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤，治療后復(fù)發(fā)率高，因此研究治療耐藥機(jī)制對(duì)于開發(fā)有效療法至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抗CSF-1R治療雖然可以提高總生存率，但50%的小鼠腫瘤最終復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)與纖維化疤痕有關(guān)。通過多組學(xué)分析，研究人員確定了與免疫治療相關(guān)的纖維化反應(yīng)信號(hào)通路，并發(fā)現(xiàn)在臨床前試驗(yàn)中抑制這種反應(yīng)可以提高生存率。研究表明，纖維化區(qū)域提供了促進(jìn)腫瘤生存的生理小環(huán)境，包裹存活的膠質(zhì)瘤細(xì)胞，促進(jìn)其休眠，并抑制免疫監(jiān)視功能。此外，纖維化治療反應(yīng)由血管周圍來源的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞通過TGF-b信號(hào)和神經(jīng)炎癥激活介導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了新的策略，即在抗CSF-1R治療中聯(lián)合抑制纖維化反應(yīng)，以期提高治療效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。
靶點(diǎn)：ASB3
應(yīng)用：抗病毒研究
來源：Cheng, Mingyang, et al. "The E3 ligase ASB3 downregulates antiviral innate immunity by targeting MAVS for ubiquitin-proteasomal degradation." Cell Death & Differentiation (2024): 1-15.
吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院、動(dòng)物醫(yī)學(xué)院獸醫(yī)學(xué)學(xué)科的曹欣教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Differentiation》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了E3泛素連接酶ASB3在抗病毒先天免疫應(yīng)答中的新功能。研究發(fā)現(xiàn)，在A型流感病毒（IAV）感染過程中，ASB3通過催化MAVS第297位賴氨酸殘基K48型多聚泛素化，并介導(dǎo)其進(jìn)行泛素-蛋白酶體途徑降解，從而抑制RLRs介導(dǎo)的IFN-I抗病毒免疫應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)為理解A型流感病毒如何通過泛素化修飾和天然免疫信號(hào)通路逃避策略提供了新的見解，并為A型流感病毒重組疫苗和抗病毒藥物的開發(fā)提供了新的理論基礎(chǔ)。該研究首次揭示了ASB3作為一個(gè)控制抗病毒先天免疫應(yīng)答的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，對(duì)于深入理解宿主與病原體相互作用的分子機(jī)制具有重要意義。
參考文獻(xiàn)
1. Zhao, Mei-Mei, et al. "ER membrane remodeling by targeting RTN4 induces pyroptosis to facilitate antitumor immune." Protein & Cell (2024).
2. Zhang, Ting, et al. "Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation." Cell Reports 43.9 (2024).
3. Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
4. Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
5. Zhang, Wenlong, et al. "Nanotherapeutic Approaches of Interleukin‐3 to Clear the α‐Synuclein Pathology in Mouse Models of Parkinson's Disease." Advanced Science: 2405364.
6. Cai, Weisong, et al. "IL6 Derived from Macrophages under Intermittent Hypoxia Exacerbates NAFLD by Promoting Ferroptosis via MARCH3‐Led Ubiquitylation of GPX4." Advanced Science (2024): 2402241.
7. Watson, Spencer S., et al. "Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence." Cancer Cell 42.9 (2024): 1507-1527.
8. Cheng, Mingyang, et al. "The E3 ligase ASB3 downregulates antiviral innate immunity by targeting MAVS for ubiquitin-proteasomal degradation." Cell Death & Differentiation (2024): 1-15.
應(yīng)用：骨肉瘤研究
來源：Zhao, Mei-Mei, et al. "ER membrane remodeling by targeting RTN4 induces pyroptosis to facilitate antitumor immune." Protein & Cell (2024).
(圖源：靶向RTN4誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞焦亡 [1])
北京大學(xué)藥學(xué)院曾克武研究員與北京大學(xué)人民醫(yī)院湯小東教授團(tuán)隊(duì)在《Protein & Cell》雜志上發(fā)表研究，揭示了山竹素（α-MG）通過靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白R(shí)eticulon 4（RTN4）促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑，誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制。焦亡是一種促炎性程序化細(xì)胞死亡方式，能夠改變腫瘤免疫微環(huán)境，激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，對(duì)癌癥治療具有潛力。研究發(fā)現(xiàn)，山竹素在骨肉瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)焦亡，通過HuProt人類蛋白質(zhì)組微陣列分析，鑒定出RTN4為α-MG誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的靶點(diǎn)蛋白。α-MG通過招募E3泛素連接酶UBR5，介導(dǎo)RTN4的K48泛素化降解，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)由管狀向片狀轉(zhuǎn)變，進(jìn)而觸發(fā)骨肉瘤細(xì)胞焦亡。此外，α-MG誘導(dǎo)的RTN4表達(dá)下調(diào)能顯著抑制體內(nèi)骨肉瘤的生長(zhǎng)，并且與免疫藥物PD-1抗體聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同增效的抗腫瘤效果。臨床骨肉瘤樣本分析顯示，RTN4的表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，表明RTN4可作為骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物。這項(xiàng)研究為開發(fā)新的骨肉瘤治療策略提供了重要的分子機(jī)制和潛在靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：FOXA1
應(yīng)用：前列腺癌研究
來源：Zhang, Ting, et al. "Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation." Cell Reports 43.9 (2024).
(圖源：FOXA1突變體介導(dǎo)的前列腺癌演進(jìn) [2])
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉行教授、姚雪彪教授和王志凱研究員的合作團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了細(xì)胞更新過程中轉(zhuǎn)錄調(diào)控的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，先鋒轉(zhuǎn)錄因子FOXA1在細(xì)胞有絲分裂期的DNA結(jié)合模式轉(zhuǎn)變受到磷酸化調(diào)控，特別是其第221位絲氨酸（S221）的磷酸化，這一過程受有絲分裂激酶Aurora B的調(diào)控。FOXA1作為書簽標(biāo)識(shí)因子，在有絲分裂期雖然失去了大量DNA序列依賴的特異性結(jié)合，但能夠以非特異性結(jié)合模式駐留在染色體上，確保有絲分裂完成后相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄迅速重啟。研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1的S221位點(diǎn)磷酸化能夠精準(zhǔn)調(diào)控其DNA依賴性相分離能力，并通過超高分辨率顯微成像分析揭示了FOXA1蛋白磷酸化、DNA特異性結(jié)合、生物大分子凝聚體形成的協(xié)同機(jī)制。此外，F(xiàn)OXA1轉(zhuǎn)錄活性異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，該研究為FOXA1突變體介導(dǎo)的前列腺癌演進(jìn)的有效干預(yù)提供了潛在的靶向策略。這項(xiàng)研究為理解細(xì)胞更新過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，并可能對(duì)癌癥治療產(chǎn)生重要影響。
靶點(diǎn)：USP10、B7-H4
應(yīng)用：三陰性乳腺癌研究
來源：Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
(圖源：USP10作為關(guān)鍵的去泛素化酶，穩(wěn)定B7-H4蛋白并促進(jìn)其免疫抑制功能 [3])
在《Advanced Science》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，美國(guó)埃默里醫(yī)學(xué)院的萬(wàn)勇教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌（TNBC）中，去泛素化酶USP10通過穩(wěn)定B7-H4蛋白促進(jìn)其免疫抑制功能，抑制USP10可促進(jìn)B7-H4降解，降低其表達(dá)，增加腫瘤免疫原性，并增強(qiáng)抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）的腫瘤殺傷作用。研究人員分析了免疫相關(guān)蛋白在乳腺癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)B7-H4和TROP2的表達(dá)水平正相關(guān)，推測(cè)高B7-H4表達(dá)可能削弱ADCs療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑制USP10或B7-H4均能增強(qiáng)SG對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，證實(shí)靶向USP10/B7-H4通路可以提高ADCs療效。在小鼠模型中，抑制或敲低USP10能有效提升腫瘤的免疫浸潤(rùn)，增強(qiáng)SG療法的腫瘤抑制效果。該研究為通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)來改善TNBC治療效果提供了新的策略。
靶點(diǎn)：PDIA3
應(yīng)用：肥胖研究
來源：Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
（圖源：載有Pdia3 siRNA的脂質(zhì)體改善了高脂飲食小鼠的血糖控制和胰島素抵抗 [4]）
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的王從義教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》上發(fā)表的研究揭示了PDIA3蛋白在脂肪巨噬細(xì)胞功能調(diào)控及其在肥胖發(fā)生發(fā)展中的作用。通過對(duì)正常和肥胖患者脂肪組織樣本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，研究者發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體中存在一群獨(dú)特的ATMs亞群，即ATF4hi PDIA3hi ACSL4hi CCL2hi炎癥和代謝激活的巨噬細(xì)胞（iMAMs）。PDIA3屬于蛋白質(zhì)二硫異構(gòu)酶家族，具有異構(gòu)酶和氧化還原活性，參與未折疊蛋白反應(yīng)，但其在肥胖中的作用尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，PDIA3作為效應(yīng)分子調(diào)節(jié)iMAMs的功能，加劇高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。具體機(jī)制上，ATF4作為主轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)PDIA3的表達(dá)，PDIA3調(diào)節(jié)RhoA活性，并通過Hippo-YAP信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化。研究還發(fā)現(xiàn)，PDIA3可作為反映肥胖代謝性炎癥程度的可靠標(biāo)志物，靶向抑制PDIA3有望成為治療肥胖等代謝性疾病的新靶點(diǎn)。該研究為理解肥胖及相關(guān)代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角，并為開發(fā)新的治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：IL-3
應(yīng)用：帕金森病研究
來源：Zhang, Wenlong, et al. "Nanotherapeutic Approaches of Interleukin‐3 to Clear the α‐Synuclein Pathology in Mouse Models of Parkinson's Disease." Advanced Science (2024).
（圖源：RVG-IL3 NGs增強(qiáng)AAV-h α-Syn小鼠的神經(jīng)元自噬 [5]）
廣州醫(yī)科大學(xué)的張?jiān)讫埥淌诤椭锌圃荷钲谙冗M(jìn)研究院的梁銳晶教授合作，在《Advanced Science》上發(fā)表了關(guān)于帕金森?。≒D）治療的新研究。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-3（IL-3）在A53T轉(zhuǎn)基因PD小鼠和AAV-α-Syn過表達(dá)的PD小鼠模型中表達(dá)上調(diào)，并與α-突觸核蛋白（α-Syn）病理學(xué)變化呈正相關(guān)。通過顱內(nèi)埋管給予IL-3，可以改善PD模型小鼠的病理性α-Syn聚集和運(yùn)動(dòng)功能障礙。IL-3的作用機(jī)制包括促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬病理性α-Syn和上調(diào)IFN-β/Irgm1通路，誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的自噬水平，從而促進(jìn)病理性α-Syn的清除。由于IL-3不易透過血腦屏障，研究團(tuán)隊(duì)利用跨血腦屏障多肽RVG29和納米膠PEG-Linker修飾IL-3，制備了能有效透過血腦屏障的RVG-IL3 NGs。通過尾靜脈注射RVG-IL3 NGs，可以改善PD模型小鼠的病理性α-Syn聚集和運(yùn)動(dòng)行為障礙。該研究為基于細(xì)胞因子的PD治療方案提供了新的思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
靶點(diǎn)：IL6、MARCH3
應(yīng)用：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）導(dǎo)致的非酒精性脂肪肝（NAFLD）研究
來源：Cai, Weisong, et al. "IL6 Derived from Macrophages under Intermittent Hypoxia Exacerbates NAFLD by Promoting Ferroptosis via MARCH3‐Led Ubiquitylation of GPX4." Advanced Science (2024): 2402241.
（圖源：敲低MARCH3減輕了慢性間歇性缺氧（CIH）誘導(dǎo)的體內(nèi)NAFLD的發(fā)展 [6]）
武漢大學(xué)中南醫(yī)院的陳雄和袁玉峰團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》上發(fā)表的研究揭示了阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）導(dǎo)致非酒精性脂肪肝（NAFLD）的分子機(jī)制。OSA是一種常見的睡眠障礙，與多種代謝疾病相關(guān)，包括糖尿病、心腦血管疾病和NAFLD。該研究發(fā)現(xiàn)，在OSA患者中，肝組織出現(xiàn)鐵過載和鐵死亡標(biāo)志物表達(dá)顯著上調(diào)，表明鐵死亡在OSA相關(guān)NAFLD的發(fā)展中起著重要作用。研究人員構(gòu)建了間歇性缺氧（IH）的細(xì)胞和動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)IH可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向肝組織浸潤(rùn)，并通過分泌IL6促進(jìn)肝細(xì)胞鐵死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL6誘導(dǎo)了GPX4的泛素化降解，而MARCH3是這一過程中的E3連接酶。在動(dòng)物模型中，敲低MARCH3可以顯著緩解CIH所加重的肝組織鐵死亡及損傷。這些發(fā)現(xiàn)為預(yù)防和干預(yù)OSA相關(guān)NAFLD提供了新的靶點(diǎn)和思路。
靶點(diǎn)：CSF-1R
應(yīng)用：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究
來源：Watson, Spencer S., et al. "Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence." Cancer Cell 42.9 (2024): 1507-1527.
（圖源：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，抗CSF-1R治療中聯(lián)合抑制纖維化反應(yīng)可延長(zhǎng)生存期 [7]）
瑞士University of Lausanne的Johanna A. Joyce研究組在《Cancer Cell》上發(fā)表的研究揭示了抗CSF-1R治療中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的分子機(jī)制。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤，治療后復(fù)發(fā)率高，因此研究治療耐藥機(jī)制對(duì)于開發(fā)有效療法至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抗CSF-1R治療雖然可以提高總生存率，但50%的小鼠腫瘤最終復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)與纖維化疤痕有關(guān)。通過多組學(xué)分析，研究人員確定了與免疫治療相關(guān)的纖維化反應(yīng)信號(hào)通路，并發(fā)現(xiàn)在臨床前試驗(yàn)中抑制這種反應(yīng)可以提高生存率。研究表明，纖維化區(qū)域提供了促進(jìn)腫瘤生存的生理小環(huán)境，包裹存活的膠質(zhì)瘤細(xì)胞，促進(jìn)其休眠，并抑制免疫監(jiān)視功能。此外，纖維化治療反應(yīng)由血管周圍來源的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞通過TGF-b信號(hào)和神經(jīng)炎癥激活介導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了新的策略，即在抗CSF-1R治療中聯(lián)合抑制纖維化反應(yīng)，以期提高治療效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。
靶點(diǎn)：ASB3
應(yīng)用：抗病毒研究
來源：Cheng, Mingyang, et al. "The E3 ligase ASB3 downregulates antiviral innate immunity by targeting MAVS for ubiquitin-proteasomal degradation." Cell Death & Differentiation (2024): 1-15.
（圖源：ASB3拮抗IFN-I應(yīng)答機(jī)制圖 [8]）
吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院、動(dòng)物醫(yī)學(xué)院獸醫(yī)學(xué)學(xué)科的曹欣教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Differentiation》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了E3泛素連接酶ASB3在抗病毒先天免疫應(yīng)答中的新功能。研究發(fā)現(xiàn)，在A型流感病毒（IAV）感染過程中，ASB3通過催化MAVS第297位賴氨酸殘基K48型多聚泛素化，并介導(dǎo)其進(jìn)行泛素-蛋白酶體途徑降解，從而抑制RLRs介導(dǎo)的IFN-I抗病毒免疫應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)為理解A型流感病毒如何通過泛素化修飾和天然免疫信號(hào)通路逃避策略提供了新的見解，并為A型流感病毒重組疫苗和抗病毒藥物的開發(fā)提供了新的理論基礎(chǔ)。該研究首次揭示了ASB3作為一個(gè)控制抗病毒先天免疫應(yīng)答的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，對(duì)于深入理解宿主與病原體相互作用的分子機(jī)制具有重要意義。
參考文獻(xiàn)
1. Zhao, Mei-Mei, et al. "ER membrane remodeling by targeting RTN4 induces pyroptosis to facilitate antitumor immune." Protein & Cell (2024).
2. Zhang, Ting, et al. "Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation." Cell Reports 43.9 (2024).
3. Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
4. Luo, Jia-Hui, et al. "PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders." Cell Metabolism (2024).
5. Zhang, Wenlong, et al. "Nanotherapeutic Approaches of Interleukin‐3 to Clear the α‐Synuclein Pathology in Mouse Models of Parkinson's Disease." Advanced Science: 2405364.
6. Cai, Weisong, et al. "IL6 Derived from Macrophages under Intermittent Hypoxia Exacerbates NAFLD by Promoting Ferroptosis via MARCH3‐Led Ubiquitylation of GPX4." Advanced Science (2024): 2402241.
7. Watson, Spencer S., et al. "Fibrotic response to anti-CSF-1R therapy potentiates glioblastoma recurrence." Cancer Cell 42.9 (2024): 1507-1527.
8. Cheng, Mingyang, et al. "The E3 ligase ASB3 downregulates antiviral innate immunity by targeting MAVS for ubiquitin-proteasomal degradation." Cell Death & Differentiation (2024): 1-15.
