抑瘤素M (OSM): 白介素IL-6細胞因子家族成員，腫瘤、骨代謝、慢性炎癥性等疾病的潛力靶點？
日期：2023-09-03 08:41:33
細胞因子是由活化的免疫細胞產(chǎn)生的，包括促炎因子和抗炎因子，主要在免疫應(yīng)答過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。許多與炎癥相關(guān)的細胞因子被作為監(jiān)測腫瘤或免疫性疾病風(fēng)險的新靶點。白介素IL-6家族作為重要的促炎因子，在炎癥反應(yīng)中的作用日益凸顯。近年來，隨著IL-6家族被不斷深入地研究，OSM作為IL-6細胞因子家族成員之一，OSM在腫瘤形成及免疫調(diào)節(jié)中的作用引起了越來越多的關(guān)注。大量的證據(jù)顯示，OSM或許可以成為未來診斷、靶向治療腫瘤等疾病的潛力靶點分子！
1. 白介素IL-6家族
白介素-6（interleukin-6，IL-6）家族是一組細胞因子（點擊查看“細胞因子：白介素”專題），可以由多種細胞產(chǎn)生，它們以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的形式在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。IL-6細胞因子家族包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、腫瘤抑制素M（OSM）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、心肌營養(yǎng)因子1（CT-1）和心肌營養(yǎng)蛋白樣細胞因子（CLCF 1）等。每個IL-6家族成員都在維持代謝、炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)等生理調(diào)控中扮演著重要角色。眾多研究發(fā)現(xiàn)，IL-6細胞因子家族成員在調(diào)控腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著雙向作用，即抗腫瘤和促腫瘤作用。近年來，IL-6細胞因子家族已成為腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域中的研究熱點 [1-2]。
2. 什么是抑瘤素M（OSM）？
2.1 OSM的結(jié)構(gòu)
抑瘤素M（Oncostatin-M，OSM）屬于IL-6家族成員中的多效性細胞因子，在1986年首次從U937組織性淋巴瘤細胞中釋放并分離出來，因其可抑制黑色素瘤細胞的增殖能力而得名。OSM基因位于22q12染色體上，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，位置鄰近于LIF。OSM蛋白全長含有239至263個氨基酸，折疊成一個與其他IL-6家族相似的四螺旋束長鏈蛋白（圖1）[3]。人源OSM多肽含252個氨基酸殘基，N-末端是由25個氨基酸殘基構(gòu)成的信號肽，C-末端由32個氨基酸殘基構(gòu)成。對于OSM的轉(zhuǎn)錄和表達，STAT5應(yīng)答元件有重要作用，IL-2、IL-3、EPO、GM-CSF等多種細胞因子能激活STAT5，從而使OSM高表達；前列腺素E2/PG-E2能上調(diào)OSM轉(zhuǎn)錄 [3-5]。
2.2 OSM的表達與功能
OSM主要由激活的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和樹突狀細胞分泌。OSM在維持造血微環(huán)境中起重要作用，它可通過調(diào)節(jié)G-CSF和SDF-1來維持祖細胞的造血功能。此外，OSM可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、肝臟再生、誘導(dǎo)心肌細胞的去分化、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生其他細胞因子和生長因子，并刺激血管生成。目前的體外研究已證明，OSM具有多種生物學(xué)活性，在造血、細胞生長分化、炎癥反應(yīng)、代謝調(diào)控、腫瘤形成及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮廣泛的作用 [3-6]。
圖1. OSM的結(jié)構(gòu) [3]
3. 什么是OSM的受體？
OSM與IL-6超家族內(nèi)的其他幾種細胞因子共有一個gp130受體亞單位，但其與gp130低親和力結(jié)合。也就是說，這些IL-6細胞因子的受體基本上都包含信號傳導(dǎo)受體亞基gp130糖蛋白。雖然gp130在所有細胞中都有表達，但單獨存在的gp130無法與細胞因子結(jié)合。單個IL-6細胞因子家族成員的受體是細胞特異性的，這就意味著不同的細胞類型，可以表達特定的IL-6細胞因子家族成員受體 [7-8]。
與其它IL-6家族細胞因子不同的是，OSM可以通過兩種不同的受體復(fù)合物發(fā)出信號，OSM受體分為I型和Ⅱ型兩種。I型OSM受體（gp130/LIFRβ）是由一個gp130分子和一個LIF受體亞單位構(gòu)成的異源二聚體，既可以與LIF結(jié)合，也可以與gp130結(jié)合而啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Ⅱ型OSM受體（gp130/OSMRβ）是由一個gp130分子和一個OSM受體β亞單位構(gòu)成的異源二聚體，Ⅱ型受體具有OSM特異性，不能結(jié)合LIF及家族中的其他細胞因子（圖2） [8]。
圖2. I型OSM受體（gp130/LIFRβ）和Ⅱ型OSM受體（gp130/OSMRβ）[8]
4. OSM結(jié)合受體調(diào)節(jié)JAK/STAT3和MAPK信號通路
SM與不同的兩種受體（gp130/LIFRβ；gp130/OSMRβ）結(jié)合后，會激活兩個不同的信號通路：JAK/STAT3通路和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。這兩條通路在細胞內(nèi)扮演關(guān)鍵角色，參與調(diào)節(jié)細胞的多種生物學(xué)響應(yīng)（圖3） [9]。
具體而言，JAK/STAT3通路通過與gp130/OSM受體β亞單位復(fù)合體結(jié)合來啟動。這一過程導(dǎo)致受體復(fù)合體二聚體化和相互磷酸化，激活Janus激酶（JAK）。JAK激酶活化導(dǎo)致gp130胞漿區(qū)的酪氨酸殘基磷酸化。然后，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活分子（STAT）識別這些磷酸化的受體，促使STAT分子自身被磷酸化。這種磷酸化狀態(tài)導(dǎo)致STAT形成同源和異源二聚體，并進入細胞核作為活性轉(zhuǎn)錄因子，對特定基因的表達產(chǎn)生影響 [9]。
另一方面，gp130酪氨酸殘基磷酸化吸引酪氨酸磷酸酶，并為生長因子受體結(jié)合蛋白２（Grb2）提供一個連接點。這樣一來，Grb2可以連接到SOS蛋白（son of sevenless），激活SOS。SOS可以促使原癌基因c-ras的產(chǎn)物Ras蛋白從GDP釋放出來，與GTP結(jié)合，進而激活Ras。激活的Ras可以影響下游的Raf-1并激活它。Raf-1激活MAPK，并使其磷酸化并轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)。接著，激活的MAPK作用于細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2，使其活化?；罨腅RK1/2進入細胞核，作用于特定的轉(zhuǎn)錄因子，影響基因的表達，因此發(fā)揮生物學(xué)活性 [9]。
圖3. OSM通過兩種類型的受體傳導(dǎo)信號：I型受體（gp130/LIFRb）和II型受體（gp130/OSMRb）復(fù)合物 [9]
5. OSM在疾病中的作用
OSM作為一種多功能的細胞因子，研究者對于OSM的功能及其作用機制還存在許多未知之處。OSM最初是在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)可以抑制腫瘤細胞生長。隨后的研究逐漸揭示，OSM在器官發(fā)育、組織損傷與再生等方面也起到重要的調(diào)控作用。然而，在不同的環(huán)境下，OSM對細胞增殖或分化可能起著不同甚至完全相反的作用。目前，對于OSM在疾病中的研究主要集中在腫瘤、骨代謝、造血以及慢性炎癥性疾病方面。
5.1 OSM和腫瘤
OSM細胞因子在腫瘤中的作用并不是單一的。據(jù)報道，OSM所引起的這兩種完全相反的效應(yīng)與癌癥的發(fā)展階段或惡性程度之間存在一定的關(guān)聯(lián)。總的來說，在正常上皮細胞和一些早期腫瘤中，OSM發(fā)揮著抑制增殖、抑制癌癥進展的作用；然而，在惡性程度較高或具有轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤中，OSM的高表達則與不良預(yù)后相關(guān)。
以肝癌細胞為例，OSM通過激活STAT3信號途徑、上調(diào)癌基因c-Myc表達的同時，也加速了細胞的衰老，從而最終表現(xiàn)為對肝癌細胞增殖的抑制作用（圖4） [9]。然而，在晚期腫瘤中，OSM通常更多地表現(xiàn)為促進細胞增殖。具體地說，癌基因的激活所引發(fā)的細胞老化能夠限制異常細胞的增殖，同時保持組織的健康狀態(tài)，這是機體的一種防御機制。然而，癌基因誘發(fā)的細胞老化需要特定蛋白（如p53或Rb）的參與，而這些蛋白在晚期癌細胞中通常受到損害。因此，這可能解釋了為何OSM在不同情況下會對肝癌增殖產(chǎn)生抑制或促進的不同效應(yīng) [9-10]。
此外，OSM還與其它多種腫瘤相關(guān)，包括黑色素瘤、肺癌細胞、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等 [9-13]。例如，在乳腺癌中，OSM可以通過下調(diào)細胞膜E-cadherin表達、上調(diào)slug和snail表達而誘導(dǎo)癌細胞的間葉細胞表型 [14]；在膠質(zhì)瘤中，OSM所調(diào)控的間葉細胞表型可以增加膠質(zhì)瘤細胞的遷移和侵襲能力，并且OSM表達水平同膠質(zhì)瘤的惡性程度和患者的低生存率明顯相關(guān) [15]；OSM在TGFβ信號通路的協(xié)同作用下促進胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NENs）細胞的遷移與侵襲 [16]。
圖4. OSM受體的結(jié)合激活JAK3/STAT1途徑，并對癌細胞施加細胞毒作用 [9]
5.2 OSM和骨代謝相關(guān)疾病
已有研究證實，LIF和OSM均可調(diào)節(jié)大鼠顱骨細胞成骨細胞的分化過程。在體外實驗中，小鼠成骨母細胞與骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP-2結(jié)合后，堿性磷酸酶增加，這提示在骨膜骨形成過程中，OSM能誘導(dǎo)募集BMP或其他因子。另有報道，當(dāng)用小鼠OSM或人類OSM刺激時，小鼠顱骨外植體釋放膠原蛋白，并調(diào)節(jié)骨保護素（Osteoprotegerin，OPG）的表達，從而抑制骨吸收活性。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)，由滑膜細胞產(chǎn)生的OSM能間接降解蛋白質(zhì)，引發(fā)炎性介質(zhì)PGE2產(chǎn)生，促進基質(zhì)降解 [17-18]。
采用OSM/IL-1或OSM/TNF刺激模型，發(fā)現(xiàn)OSM在軟骨細胞和滑膜成纖維細胞中誘導(dǎo)MMP-10，激活軟骨細胞中的成纖維細胞活化蛋白-α，從而增強軟骨代謝 [18]。此外，OSM抗體可以調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)OSM與IL-1、TNF等細胞因子的相互作用，顯著減少膠原蛋白的分解，減輕炎癥反應(yīng)，該發(fā)現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎的治療提供了新思路 [19]。
5.3 OSM和炎癥性腸病
炎癥性腸病IBD包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）。OSM在炎性反應(yīng)中發(fā)揮著促炎或抗炎作用?；顒悠贑D患者結(jié)腸病變中OSM表達水平升高，但其也具有促進上皮修復(fù)的功能 [20]。另有報道，IBD患者受損的腸道粘膜高表達OSM及其受體OSMR。同時OSM還能誘導(dǎo)IL-6、ICAM-1等炎癥因子的表達。對活動期UC患者分別予不同抗TNF藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗TNF-α抗體Infliximab治療無應(yīng)答組粘膜OSM表達水平最高 [21-22]。因此，通過治療性阻斷OSM，可減少IBD發(fā)病時腸粘膜表達的OSM等相關(guān)炎癥因子。這也表明OSM或可作為潛在的治療靶點。
5.4 OSM和心血管疾病
陸續(xù)研究提示OSM可能參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。OSM可刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-6、G-CSF、GM-CSF及粘附分子，促進中性粒細胞黏附 [23-24]。OSM還通過調(diào)節(jié)COX-2、血管生成素-2/ANG-2促進微循環(huán)內(nèi)皮細胞血管生成 [23-24]。此外，OSM影響血管平滑肌細胞，如刺激細胞增殖和分泌VEGF、IL-6和COX-2 [25]。在動脈粥樣硬化中，OSM通過影響內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和血管生成發(fā)揮復(fù)雜作用 [26-27]。在心肌梗塞和心室重構(gòu)中，OSM的作用也復(fù)雜，可通過多種機制改善心臟功能，但在某些情況下可能產(chǎn)生不利影響 [26-27]。
5.5 OSM和其它疾病
除此以外，OSM還和多種代謝免疫以及神經(jīng)性疾病相關(guān) [28-29]。例如，OSM可單獨或與其他GP130細胞因子共同作用，影響脂肪組織的正常代謝，造成脂代謝紊亂，進而誘導(dǎo)糖尿病 [30]；OSM可通過Ras/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Ras/ERK）和STAT5信號通路調(diào)節(jié)CCAAT增強子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）的表達來抑制脂肪細胞的分化，引起脂代謝紊亂 [31-32]；OSMR缺陷的小鼠表達TRPV1/P2X3/OSMRβ的神經(jīng)元也大量減少，OSMR缺陷的小鼠對機械刺激和熱刺激等各種刺激的反應(yīng)減退，提示OSM可作為神經(jīng)保護性細胞因子，為探索OSM在CNS疾病中的治療潛能提供了合理的基礎(chǔ) [33]。
6. OSM的臨床研究前景
OSM是一種兼具多種生物活性的白介素IL-6家族細胞因子。眾不同的是，OSM在體外和體內(nèi)通過OSMRβ/gp130（II型OSM受體）途徑得到特異性激活，從而施展其獨特作用。盡管關(guān)于其多樣生物學(xué)活性的作用機制以及與其他細胞因子之間的相互作用尚存待解之謎，但正是這些未知領(lǐng)域為研究者們提供了進一步深入探索的機遇。盡管如此，根據(jù)當(dāng)前的研究成果，可以肯定的是，OSM激活劑以及其拮抗劑在臨床疾病，如腫瘤、骨代謝、慢性炎癥性等治療領(lǐng)域有望呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。
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Oncostatin-M (OSM)蛋白
● Recombinant Human OSM, partial (Active) (Code: CSB-MP017260HU1)
The high purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE.
Immobilized Human OSM at 2μg/mL can bind Anti-OSM recombinant antibody (CSB-RA017260MA1HU). The EC50 is 3.048-3.860 ng/mL.
Oncostatin-M (OSM) 抗體
OSM Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA017260MA1HU)
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