種類(lèi)超10000！-- 不“罕見(jiàn)”的罕見(jiàn)病

1. 什么是罕見(jiàn)??？

罕見(jiàn)病又被稱(chēng)為“孤兒病”，世界衛(wèi)生組織（WHO）將發(fā)病率為0.65‰～1‰的疾病定義為罕見(jiàn)病。目前全球范圍內(nèi)已知的罕見(jiàn)病病種已超過(guò)10000余種 ^[1]，約占人類(lèi)已知疾病的10%，涉及患者數(shù)近4 億人，意味著每17個(gè)人中就有1人會(huì)在一生中的某個(gè)階段患上罕見(jiàn)病。罕見(jiàn)病的主體是兒童，80%的罕見(jiàn)病為遺傳性疾病。此外，罕見(jiàn)病具有復(fù)雜性、嚴(yán)重性和惡化性等特點(diǎn)，給患者帶來(lái)生理、心理和經(jīng)濟(jì)方面的沉重負(fù)擔(dān)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)需要攻破的重大難題之一。

2. 罕見(jiàn)病面臨的挑戰(zhàn)

遺憾的是，在過(guò)去幾十年中，罕見(jiàn)病在公共衛(wèi)生議程上的地位一直很低。這并不奇怪，單獨(dú)來(lái)看，單一罕見(jiàn)病造成的健康負(fù)擔(dān)都很小，不足以成為簡(jiǎn)單的健康經(jīng)濟(jì)案例；但作為一個(gè)集體，罕見(jiàn)病的發(fā)生幾乎與哮喘等常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病一樣普遍。罕見(jiàn)病領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)的缺乏意味著患者往往要等幾年才能得到診斷，甚至經(jīng)常會(huì)被誤診，并接受不必要的侵入性檢查。臨床醫(yī)生經(jīng)常接觸到一些不明原因的發(fā)熱患者，對(duì)其進(jìn)行了大量的生化測(cè)試和影像學(xué)檢查，結(jié)果一無(wú)所獲，病人沒(méi)得到確切的診斷就出院了。而在更廣泛的衛(wèi)生系統(tǒng)層面，罕見(jiàn)病的經(jīng)濟(jì)成本無(wú)疑是巨大的。據(jù)估計(jì)，在過(guò)去十年中，診斷期間的罕見(jiàn)疾病患者花費(fèi)了英國(guó)NHS（National Health Service）超過(guò)34億英鎊，2016年NHS預(yù)算的10%都用于罕見(jiàn)病診斷。此外，罕見(jiàn)病患者在10年內(nèi)每人花費(fèi)約13000英鎊，幾乎是其他更常見(jiàn)疾病相關(guān)費(fèi)用的兩倍 ^[2]。

3. 罕見(jiàn)病的治療方法

目前已知的罕見(jiàn)病超過(guò)10000種，僅有約1%的罕見(jiàn)病有有效治療藥物，這是因?yàn)楹币?jiàn)病往往具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，研發(fā)過(guò)程復(fù)雜。因此，尋找具有新的作用機(jī)制（Mechanisms of action, MOA）的新型藥物十分必要。同時(shí)，對(duì)孤兒藥的MOA研究往往會(huì)發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)，極大地促進(jìn)了首創(chuàng)新藥（First-in-class, FIC）的研發(fā)進(jìn)程。

目前罕見(jiàn)病常見(jiàn)的治療方式包括小分子藥物，單克隆抗體，酶替代療法，寡核苷酸療法，干細(xì)胞移植以及基于下一代適合基因缺陷的創(chuàng)新療法等。下圖為2011至2020年期間罕見(jiàn)病治療藥物類(lèi)型的統(tǒng)計(jì)。

● 小分子藥物

小分子通常是最公認(rèn)的疾病藥物平臺(tái)，由于其給藥途徑的種類(lèi)多、穩(wěn)定性好、劑量受控且成本較低，作為治療劑極具吸引力。但是小分子藥物進(jìn)展正在放緩，新的篩選技術(shù)與合成化學(xué)、計(jì)算篩選和結(jié)構(gòu)生物學(xué)率正在加快新的生物活性分子的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)。

● 抗體藥物

1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)治療性單克隆抗體藥物Orthoclone OKT3上市，拉開(kāi)了單克隆抗體藥物發(fā)展的序幕。如今，生物制藥已走過(guò)30余年，隨著單克隆抗體的人源化程度提升，單抗藥物的療效得到了更好的發(fā)揮。截至目前，單抗藥物已被批準(zhǔn)治療多種疾病，其中就包括多種罕見(jiàn)病。對(duì)于癌癥和免疫疾病，抗體通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，將細(xì)胞或蛋白質(zhì)募集到特定位點(diǎn)，傳遞細(xì)胞毒素或中和或調(diào)節(jié)循環(huán)因子來(lái)發(fā)揮作用。

抗體療法的主要優(yōu)勢(shì)是高特異性，減少了小分子制劑中常見(jiàn)的脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)治療罕見(jiàn)疾病至關(guān)重要。目前，已有多種單抗藥物被批準(zhǔn)用于治療罕見(jiàn)病。

● 酶替代療法（Enzyme replacement therapy, ERT）

酶替代療法是定期向患者注射一種天然或重組酶，以緩解內(nèi)源性酶的缺乏或功能障礙。主要用于治療部分溶酶體儲(chǔ)存疾病。成功的ERT應(yīng)用包括法布雷氏病、戈謝病和亨特綜合征等。

● 基因療法（Gene therapy）

對(duì)于可確定致病基因突變的罕見(jiàn)病，基因療法是目前最前沿的治療技術(shù)?；虔煼ㄊ侵竿ㄟ^(guò)將正?；?qū)牖颊叩臋C(jī)體細(xì)胞中，以取代突變基因；或產(chǎn)生功能性蛋白，恢復(fù)細(xì)胞的正常功能，達(dá)到治療疾病的目的。

4. 罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)

治療罕見(jiàn)病的藥物也稱(chēng)為“孤兒藥”。近年來(lái)，在一系列優(yōu)惠政策鼓勵(lì)之下，罕見(jiàn)病市場(chǎng)持續(xù)升溫，據(jù)Frost&Sullivan資料顯示，全球罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)規(guī)模將由2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)11%。這意味著罕見(jiàn)病領(lǐng)域有著巨大的市場(chǎng)潛力，于是越來(lái)越多的跨國(guó)藥企紛紛入局罕見(jiàn)病市場(chǎng)，加速收購(gòu)和擴(kuò)展罕見(jiàn)病藥物研發(fā)管線。美國(guó)制藥研究和制造商協(xié)會(huì)（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America）的數(shù)據(jù)顯示，2021年有大約791種潛在的罕見(jiàn)病治療藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在所有罕見(jiàn)病臨床藥物中，168種用于治療罕見(jiàn)癌癥，120種用于治療罕見(jiàn)血液腫瘤，192種用于治療遺傳病，56種用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，54種用于治療血液系統(tǒng)疾病，51種用于治療自身免疫性疾病，36種用于治療感染性疾病。

在2021年公布的全球營(yíng)收TOP10藥企中，包括強(qiáng)生、輝瑞、羅氏在內(nèi)的幾乎所有企業(yè)都在罕見(jiàn)病領(lǐng)域積極布局。除此之外，本身就一直在關(guān)注罕見(jiàn)病藥物的武田，全球近40個(gè)臨床階段新化合物研發(fā)項(xiàng)目中，約50%指定為孤兒藥。

5. 罕見(jiàn)病相關(guān)抗體藥物

以下整理了近年來(lái)在全球獲批上市的罕見(jiàn)病抗體藥物。

● 布羅索尤單抗（Burosumab）

布羅索尤單抗（Burosumab）是目前唯一被批準(zhǔn)解決X連鎖低磷性佝僂病（XLH）潛在病因的藥物，由日本協(xié)和發(fā)酵麒麟（Kyowa Hakko Kirin）和Ultragenyx Pharmaceutical公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。XLH是一組由于遺傳性或獲得性病因?qū)е履I臟排磷增多，引起以低磷血癥為特征的骨骼礦化障礙性罕見(jiàn)病，會(huì)對(duì)患者造成終身的負(fù)擔(dān)。Burosumab是以成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）抗原為靶點(diǎn)的一種重組全人源IgG1單克隆抗體，能靶向結(jié)合并抑制FGF23的活性，抑制其下游信號(hào)通路，增加腎臟重吸收磷以及血清活性維生素D水平，促進(jìn)腸道對(duì)磷酸鹽和鈣的吸收，提高血清磷水平，最終改善骨骼礦化和減少骨骼疾病。

● 薩特利珠單抗（Satralizumab）

2020年6月，羅氏宣布?xì)W盟委員會(huì)（EC）已經(jīng)批準(zhǔn)了薩特利珠單抗（Satralizumab）作為單一療法或聯(lián)合免疫抑制療法用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）。NMOSD是一種罕見(jiàn)的、高復(fù)發(fā)、高致殘的自身免疫性疾病。Satralizumab是一種運(yùn)用SMARTTM再循環(huán)技術(shù)開(kāi)發(fā)的人源化IgG2單抗，靶向IL-6受體，可以抑制NMOSD特異性抗體AQP4-IgG的產(chǎn)生及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外的炎癥反應(yīng)等。2021年5月8日，Satralizumab正式在中國(guó)獲批上市，成為中國(guó)首個(gè)NMOSD治療藥物。

● 美泊利珠單抗（Mepolizamab）

美泊利珠單抗（Mepolizamab）是全球獲批的首個(gè)靶向IL-5的生物療法，由葛蘭素史克（GSK）原研。2021年11月17日， 中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）首次批準(zhǔn)美泊利珠單抗注射液在中國(guó)上市，獲批適應(yīng)癥為成人患者的嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）。EGPA是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病。EGPA的表現(xiàn)是異質(zhì)性的，由血管炎和/或嗜酸性組織炎癥引起，可導(dǎo)致多器官損傷，包括肺、皮膚、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重威脅患者生命。Mepolizamab能選擇性識(shí)別并結(jié)合IL-5，阻斷其與嗜酸粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，減少嗜酸粒細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而減少嗜酸粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥和組織損傷，維持健康狀態(tài)。

● 達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）

達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）是全球首個(gè)且目前唯一獲批治療系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者的創(chuàng)新解決方案。2021年10月獲NMPA批準(zhǔn)，與硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合用藥治療新診斷的原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變患者。原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變是一種罕見(jiàn)且致命的血液病，患者骨髓中的漿細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生異常淀粉樣輕鏈并不斷堆積在重要器官中，最終導(dǎo)致患者器官衰竭甚至死亡。Daratumumab是全球以及國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的靶向CD38的全人源單克隆抗體，具有廣譜殺傷活性，能夠靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜胞外酶CD38分子，通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡。

● 依庫(kù)珠單抗（Eculizumab）

依庫(kù)珠單抗（Eculizumab），商品名為Soliris，是一種抑制末端補(bǔ)體C5的重組人源化單克隆抗體，目前臨床上被批準(zhǔn)用于治療罕見(jiàn)的血液疾病，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）。PNH是一種溶血性疾病，其臨床表現(xiàn)為慢性血管內(nèi)溶血，造血功能衰竭和反復(fù)血栓形成。aHUS可通過(guò)破壞血管壁和血凝塊對(duì)重要器官（主要是腎臟）造成進(jìn)行性損傷。依庫(kù)珠單抗對(duì)C5有高度親和力，能夠C5結(jié)合并阻礙C5轉(zhuǎn)化酶對(duì)C5的裂解。由于C5轉(zhuǎn)化酶之后的補(bǔ)體活化過(guò)程為各補(bǔ)體活化途經(jīng)的共同通路，因此，依庫(kù)珠單抗可抑制3種途經(jīng)的補(bǔ)體活化過(guò)程及其終末產(chǎn)物生成，阻止細(xì)胞溶解。

● 奧法妥木單抗（Ofatumumab）

2021年12月，NMPA批準(zhǔn)奧法妥木單抗注射液用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS），包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。多發(fā)性硬化癥（MS）是一種嚴(yán)重、終身、進(jìn)行性、致殘性、罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為肌肉無(wú)力、疲勞、疼痛、認(rèn)知障礙和視覺(jué)問(wèn)題，已成為非外傷致殘的主要原因。奧法妥木單抗注射液是一種抗人CD20的全人源免疫球蛋白G1單克隆抗體，能夠靶向CD20分子，通過(guò)誘導(dǎo)B細(xì)胞溶解達(dá)到對(duì)于MS的治療作用。

6. 展望

根據(jù)《共同富裕下的中國(guó)罕見(jiàn)病藥物支付》報(bào)告顯示，截至 2022 年 7 月，共計(jì)有 180 個(gè)以第一批罕見(jiàn)病目錄中疾病為目標(biāo)適應(yīng)癥的新藥臨床研究在中國(guó)開(kāi)展，共涉及 36 種罕見(jiàn)病，研究范圍既涵蓋對(duì)現(xiàn)有疾病治療手段的升級(jí)，也涉及對(duì)“全球無(wú)藥”治療困境的挑戰(zhàn)。

不難看出，罕見(jiàn)病研究已經(jīng)步入了一個(gè)令人鼓舞的時(shí)代，多個(gè)在研藥物承載著全球相關(guān)罕見(jiàn)病患者對(duì)于“有藥可治”的美好期待。相信在不久的將來(lái)，罕見(jiàn)病將成為藥企尋求創(chuàng)新突破及迅速崛起的關(guān)鍵領(lǐng)域。