前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十二）
日期：2024-09-12 17:12:07
靶點(diǎn)：IDO1
應(yīng)用：阿爾茨海默病研究
來(lái)源：Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies. Science, (2024).
斯坦福大學(xué)Wu Tsai神經(jīng)科學(xué)研究所的研究人員在《Science》雜志上發(fā)表的論文中揭示了阿爾茨海默病(AD)治療的新靶點(diǎn)——吲哚胺-2,3-雙加氧酶1（IDO1）。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣斑塊和tau蛋白積聚會(huì)過(guò)度激活犬尿氨酸途徑，其中IDO1酶將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝降低，進(jìn)而影響神經(jīng)元的能量供應(yīng)。通過(guò)抑制IDO1，研究團(tuán)隊(duì)成功恢復(fù)了實(shí)驗(yàn)室小鼠的大腦代謝，并顯著改善了它們的認(rèn)知和記憶能力。這項(xiàng)研究不僅為阿爾茨海默病的治療提供了新的方向，而且由于IDO1抑制劑已在抗癌藥物研發(fā)中取得進(jìn)展，這些現(xiàn)有的藥物有望被重新用于治療阿爾茨海默病，為患者帶來(lái)新的希望。研究人員計(jì)劃進(jìn)一步在人類患者中測(cè)試IDO1抑制劑的療效，以驗(yàn)證其在改善認(rèn)知和記憶方面的潛力。
靶點(diǎn)：Plexin B2
應(yīng)用：腫瘤轉(zhuǎn)移研究
來(lái)源：In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024): 1-8.
瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Andreas E. Moor團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，揭示了肝臟微環(huán)境中plexin B2如何促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種體內(nèi)CRISPR激活篩選方法，用于識(shí)別影響播散性腫瘤細(xì)胞（DTC）命運(yùn)的宿主來(lái)源因素。他們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞來(lái)源的plexin B2是DTC在肝臟定植的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其過(guò)表達(dá)可促進(jìn)多種癌癥的肝轉(zhuǎn)移，而缺失則能阻止轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。研究還表明，plexin B2在腫瘤周圍肝細(xì)胞中的表達(dá)是轉(zhuǎn)移播種所必需的，且與腫瘤細(xì)胞上的IV類信號(hào)蛋白相互作用，是肝轉(zhuǎn)移上皮化的必要誘導(dǎo)因素。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了plexin B2在促進(jìn)肝臟定植中的作用機(jī)制，還為預(yù)防肝轉(zhuǎn)移提供了新的治療策略，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
靶點(diǎn)：CD36、ZCCHC12
應(yīng)用：甲狀腺癌研究
來(lái)源：CD36+ pro-inflammatory macrophages interact with ZCCHC12+ tumor cells in papillary thyroid cancer promoting tumor progression and recurrence. Cancer Immunology Research (2024).
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂丹研究員團(tuán)隊(duì)與中日友好醫(yī)院趙偉教授、楊猛教授合作，在《Cancer Immunology Research》期刊上發(fā)表了關(guān)于甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的重要研究成果。該研究揭示了SPP1+CD36+巨噬細(xì)胞在PTC組織中的特異性聚集，并指出這些巨噬細(xì)胞與ZCCHC12+腫瘤細(xì)胞的相互作用是推動(dòng)甲狀腺癌進(jìn)展和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，這些炎癥性巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌SPP1蛋白激活PI3K-AKT信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)碘代謝紊亂與炎癥性巨噬細(xì)胞的激活密切相關(guān)，而適當(dāng)?shù)牡怆x子濃度可通過(guò)DUSP2信號(hào)通路限制這些巨噬細(xì)胞的分化。此項(xiàng)研究不僅為理解PTC的惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制提供了新見解，還為開發(fā)新的診斷和治療策略提供了潛在靶點(diǎn)，具有重要的臨床意義。
靶點(diǎn)：RANK、NFATc1
應(yīng)用：眼外傷組織修復(fù)研究
來(lái)源：Multi-omics profiling of retinal pigment epithelium reveals enhancer-driven activation of RANK-NFATc1 signaling in traumatic proliferative vitreoretinopathy. Nature Communications (2024).
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院眼科的顏華教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的陳宇鵬教授和徐州醫(yī)科大學(xué)的趙子明教授團(tuán)隊(duì)，在《Nature Communications》上發(fā)表了關(guān)于眼外傷后視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）命運(yùn)轉(zhuǎn)變的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的研究。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多組學(xué)方法揭示了在增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變（PVR）過(guò)程中，RPE細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子活化驅(qū)動(dòng)了RANK-NFATc1信號(hào)通路的異常激活。此外，研究還開發(fā)了一種JQ1納米乳緩釋系統(tǒng)，成功解決了JQ1原料藥不溶于水的問(wèn)題，顯著降低了用藥量和副作用，同時(shí)提高了眼部藥物的生物利用度。這些發(fā)現(xiàn)為PVR的臨床治療提供了新的治療策略，包括靶向NFATc1的基因治療和拮抗RANK的抗體療法，具有重要的臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化價(jià)值。
靶點(diǎn)：BCR、ABL1
應(yīng)用：慢性髓系白血病（CML）研究
來(lái)源：Overcoming clinical BCR-ABL1 compound mutant resistance with combined ponatinib and asciminib therapy. Cancer Cell (2024).
（圖源：DOI: 10.1016/j.ccell.2024.08.004 [5]）
美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Brian J. Druker團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于慢性髓系白血?。–ML）治療的研究。該研究探討了攜帶BCR-ABL1 T315I/E355G復(fù)合突變體的CML患者采用Ponatinib和Asciminib聯(lián)合治療的臨床效果。Ponatinib是一種第三代酪氨酸激酶抑制劑，能夠針對(duì)多種BCR-ABL1突變體，包括難以治療的T315I突變。Asciminib則是一種新型變構(gòu)抑制劑，通過(guò)作用于ABL1激酶的非活性位點(diǎn)來(lái)抑制其活性。在一位經(jīng)歷多種TKI治療后出現(xiàn)耐藥性的女性CML患者中，聯(lián)合使用這兩種藥物在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)了完全血液學(xué)反應(yīng)，但隨后患者因不良反應(yīng)和輕微中風(fēng)而停止治療。盡管治療未能實(shí)現(xiàn)持久的分子反應(yīng)，這項(xiàng)研究仍為克服CML患者對(duì)單一TKI的耐藥性提供了新的思路，展示了聯(lián)合不同機(jī)制的TKI治療策略的潛力。
靶點(diǎn)：BTK
應(yīng)用：自身免疫病研究
來(lái)源：PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases. Cell Discovery (2024).
清華大學(xué)生命學(xué)院的劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的丁寧團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）上發(fā)表了一項(xiàng)研究，探討了BTK-PROTAC降解劑對(duì)自身免疫病的緩解作用和分子機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)自身免疫疾病小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)，展示了BTK-PROTAC降解劑L18I對(duì)自身免疫性疾病中自身抗體產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的緩解和抑制作用。與BTK抑制劑相比，L18I在抑制BTK非酶活的腳手架功能以及減輕單核/巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的疾病進(jìn)展方面顯示出優(yōu)勢(shì)。這項(xiàng)研究不僅為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略，也為PROTAC技術(shù)在免疫學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了重要見解。
靶點(diǎn)：PRMT5
應(yīng)用：三陰性乳腺癌耐藥性研究
來(lái)源：A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer. Cell Chemical Biology (2024).
中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所的譚蔚泓院士和吳芩研究員團(tuán)隊(duì)在《Cell Chemical Biology》上發(fā)表了關(guān)于三陰性乳腺癌（TNBC）耐藥性的研究。他們通過(guò)化學(xué)小分子抑制劑篩選，鑒定了蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）作為克服紫杉醇耐藥性新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，PRMTs抑制劑能夠干擾RNA剪接過(guò)程，導(dǎo)致有絲分裂檢查點(diǎn)AURKB發(fā)生內(nèi)含子滯留，降低染色體穩(wěn)定性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑聯(lián)合使用可高效協(xié)同抑制紫杉醇耐藥TNBC細(xì)胞生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究不僅為TNBC的治療提供了新策略，也為理解RNA剪接在耐藥性中的作用提供了新的分子機(jī)制。該研究的成果有望推動(dòng)未來(lái)針對(duì)TNBC的精準(zhǔn)治療策略的發(fā)展。
靶點(diǎn)：IL-33
應(yīng)用：過(guò)敏性哮喘研究
來(lái)源：IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way. Cellular & Molecular Immunology (2024).
華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的韓軍艷教授和黃亞非副教授團(tuán)隊(duì)在《Cellular & Molecular Immunology》上發(fā)表了關(guān)于過(guò)敏性哮喘的新研究。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IL-33在不同年齡組的過(guò)敏性哮喘發(fā)生和進(jìn)展中的作用存在差異，這一發(fā)現(xiàn)提示在過(guò)敏性哮喘的干預(yù)或治療中應(yīng)考慮年齡因素。通過(guò)卵清白蛋白誘導(dǎo)的新生鼠和成年鼠過(guò)敏性哮喘模型，研究人員觀察到IL-33/ST2信號(hào)通路的缺失對(duì)新生鼠過(guò)敏性哮喘的發(fā)生具有顯著抑制作用，而對(duì)成年鼠的影響較小。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在新生鼠模型中主要通過(guò)影響肺γδ T17細(xì)胞來(lái)調(diào)控呼吸道過(guò)敏性炎癥反應(yīng)，而在成年鼠模型中，IL-33缺失引起的IL-25和TSLP的升高可能“代償”了IL-33信號(hào)通路缺失的影響。這些發(fā)現(xiàn)為針對(duì)不同年齡段過(guò)敏性哮喘患者的精準(zhǔn)治療提供了新的科學(xué)依據(jù)。
參考文獻(xiàn)
1. Minhas, Paras S., et al. "Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies." Science 385.6711 (2024): eabm6131.
2. Borrelli, Costanza, et al. "In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis." Nature (2024): 1-8.
3. Zhang, Xin, et al. "CD36+ pro-inflammatory macrophages interact with ZCCHC12+ tumor cells in papillary thyroid cancer promoting tumor progression and recurrence." Cancer Immunology Research (2024).
4. Liao, Mengyu, et al. "Multi-omics profiling of retinal pigment epithelium reveals enhancer-driven activation of RANK-NFATc1 signaling in traumatic proliferative vitreoretinopathy." Nature Communications 15.1 (2024): 7324.
5. Eide, Christopher A., et al. "Overcoming clinical BCR-ABL1 compound mutant resistance with combined ponatinib and asciminib therapy." Cancer Cell (2024).
6. Zhu, Can, et al. "PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases." Cell Discovery 10.1 (2024): 82.
7. Zhang, KeJing, et al. "A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer." Cell Chemical Biology (2024).
8. Liu, Hangyu, et al. "IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way." Cellular & Molecular Immunology (2024): 1-17.
應(yīng)用：阿爾茨海默病研究
來(lái)源：Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies. Science, (2024).
(圖源：星形膠質(zhì)細(xì)胞IDO1響應(yīng)Aβ42和tau寡聚物的激活抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解 [1])
斯坦福大學(xué)Wu Tsai神經(jīng)科學(xué)研究所的研究人員在《Science》雜志上發(fā)表的論文中揭示了阿爾茨海默病(AD)治療的新靶點(diǎn)——吲哚胺-2,3-雙加氧酶1（IDO1）。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣斑塊和tau蛋白積聚會(huì)過(guò)度激活犬尿氨酸途徑，其中IDO1酶將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝降低，進(jìn)而影響神經(jīng)元的能量供應(yīng)。通過(guò)抑制IDO1，研究團(tuán)隊(duì)成功恢復(fù)了實(shí)驗(yàn)室小鼠的大腦代謝，并顯著改善了它們的認(rèn)知和記憶能力。這項(xiàng)研究不僅為阿爾茨海默病的治療提供了新的方向，而且由于IDO1抑制劑已在抗癌藥物研發(fā)中取得進(jìn)展，這些現(xiàn)有的藥物有望被重新用于治療阿爾茨海默病，為患者帶來(lái)新的希望。研究人員計(jì)劃進(jìn)一步在人類患者中測(cè)試IDO1抑制劑的療效，以驗(yàn)證其在改善認(rèn)知和記憶方面的潛力。
靶點(diǎn)：Plexin B2
應(yīng)用：腫瘤轉(zhuǎn)移研究
來(lái)源：In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature (2024): 1-8.
(圖源：plexin B2對(duì)癌細(xì)胞擴(kuò)散到肝臟是必需的 [2])
瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Andreas E. Moor團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，揭示了肝臟微環(huán)境中plexin B2如何促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種體內(nèi)CRISPR激活篩選方法，用于識(shí)別影響播散性腫瘤細(xì)胞（DTC）命運(yùn)的宿主來(lái)源因素。他們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞來(lái)源的plexin B2是DTC在肝臟定植的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其過(guò)表達(dá)可促進(jìn)多種癌癥的肝轉(zhuǎn)移，而缺失則能阻止轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。研究還表明，plexin B2在腫瘤周圍肝細(xì)胞中的表達(dá)是轉(zhuǎn)移播種所必需的，且與腫瘤細(xì)胞上的IV類信號(hào)蛋白相互作用，是肝轉(zhuǎn)移上皮化的必要誘導(dǎo)因素。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了plexin B2在促進(jìn)肝臟定植中的作用機(jī)制，還為預(yù)防肝轉(zhuǎn)移提供了新的治療策略，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
靶點(diǎn)：CD36、ZCCHC12
應(yīng)用：甲狀腺癌研究
來(lái)源：CD36+ pro-inflammatory macrophages interact with ZCCHC12+ tumor cells in papillary thyroid cancer promoting tumor progression and recurrence. Cancer Immunology Research (2024).
(圖源：CD36+和ZCCHC12+腫瘤細(xì)胞的相互作用推動(dòng)甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)展 [3])
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂丹研究員團(tuán)隊(duì)與中日友好醫(yī)院趙偉教授、楊猛教授合作，在《Cancer Immunology Research》期刊上發(fā)表了關(guān)于甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的重要研究成果。該研究揭示了SPP1+CD36+巨噬細(xì)胞在PTC組織中的特異性聚集，并指出這些巨噬細(xì)胞與ZCCHC12+腫瘤細(xì)胞的相互作用是推動(dòng)甲狀腺癌進(jìn)展和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，這些炎癥性巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌SPP1蛋白激活PI3K-AKT信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)碘代謝紊亂與炎癥性巨噬細(xì)胞的激活密切相關(guān)，而適當(dāng)?shù)牡怆x子濃度可通過(guò)DUSP2信號(hào)通路限制這些巨噬細(xì)胞的分化。此項(xiàng)研究不僅為理解PTC的惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制提供了新見解，還為開發(fā)新的診斷和治療策略提供了潛在靶點(diǎn)，具有重要的臨床意義。
靶點(diǎn)：RANK、NFATc1
應(yīng)用：眼外傷組織修復(fù)研究
來(lái)源：Multi-omics profiling of retinal pigment epithelium reveals enhancer-driven activation of RANK-NFATc1 signaling in traumatic proliferative vitreoretinopathy. Nature Communications (2024).
（圖源：靶向NFATc1和拮抗RANK是眼外傷治療新思路 [4]）
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院眼科的顏華教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的陳宇鵬教授和徐州醫(yī)科大學(xué)的趙子明教授團(tuán)隊(duì)，在《Nature Communications》上發(fā)表了關(guān)于眼外傷后視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）命運(yùn)轉(zhuǎn)變的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的研究。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多組學(xué)方法揭示了在增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變（PVR）過(guò)程中，RPE細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子活化驅(qū)動(dòng)了RANK-NFATc1信號(hào)通路的異常激活。此外，研究還開發(fā)了一種JQ1納米乳緩釋系統(tǒng)，成功解決了JQ1原料藥不溶于水的問(wèn)題，顯著降低了用藥量和副作用，同時(shí)提高了眼部藥物的生物利用度。這些發(fā)現(xiàn)為PVR的臨床治療提供了新的治療策略，包括靶向NFATc1的基因治療和拮抗RANK的抗體療法，具有重要的臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化價(jià)值。
靶點(diǎn)：BCR、ABL1
應(yīng)用：慢性髓系白血病（CML）研究
來(lái)源：Overcoming clinical BCR-ABL1 compound mutant resistance with combined ponatinib and asciminib therapy. Cancer Cell (2024).
（圖源：DOI: 10.1016/j.ccell.2024.08.004 [5]）
美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Brian J. Druker團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于慢性髓系白血?。–ML）治療的研究。該研究探討了攜帶BCR-ABL1 T315I/E355G復(fù)合突變體的CML患者采用Ponatinib和Asciminib聯(lián)合治療的臨床效果。Ponatinib是一種第三代酪氨酸激酶抑制劑，能夠針對(duì)多種BCR-ABL1突變體，包括難以治療的T315I突變。Asciminib則是一種新型變構(gòu)抑制劑，通過(guò)作用于ABL1激酶的非活性位點(diǎn)來(lái)抑制其活性。在一位經(jīng)歷多種TKI治療后出現(xiàn)耐藥性的女性CML患者中，聯(lián)合使用這兩種藥物在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)了完全血液學(xué)反應(yīng)，但隨后患者因不良反應(yīng)和輕微中風(fēng)而停止治療。盡管治療未能實(shí)現(xiàn)持久的分子反應(yīng)，這項(xiàng)研究仍為克服CML患者對(duì)單一TKI的耐藥性提供了新的思路，展示了聯(lián)合不同機(jī)制的TKI治療策略的潛力。
靶點(diǎn)：BTK
應(yīng)用：自身免疫病研究
來(lái)源：PROTAC for Bruton’s tyrosine kinase degradation alleviates inflammation in autoimmune diseases. Cell Discovery (2024).
（圖源：靶向BTK降解劑L18I的藥物緩解小鼠自身免疫病 [6]）
清華大學(xué)生命學(xué)院的劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的丁寧團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）上發(fā)表了一項(xiàng)研究，探討了BTK-PROTAC降解劑對(duì)自身免疫病的緩解作用和分子機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)自身免疫疾病小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)，展示了BTK-PROTAC降解劑L18I對(duì)自身免疫性疾病中自身抗體產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的緩解和抑制作用。與BTK抑制劑相比，L18I在抑制BTK非酶活的腳手架功能以及減輕單核/巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的疾病進(jìn)展方面顯示出優(yōu)勢(shì)。這項(xiàng)研究不僅為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略，也為PROTAC技術(shù)在免疫學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了重要見解。
靶點(diǎn)：PRMT5
應(yīng)用：三陰性乳腺癌耐藥性研究
來(lái)源：A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer. Cell Chemical Biology (2024).
（圖源：I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑聯(lián)合使用抑制紫杉醇耐藥TNBC細(xì)胞生長(zhǎng)[7]）
中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所的譚蔚泓院士和吳芩研究員團(tuán)隊(duì)在《Cell Chemical Biology》上發(fā)表了關(guān)于三陰性乳腺癌（TNBC）耐藥性的研究。他們通過(guò)化學(xué)小分子抑制劑篩選，鑒定了蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）作為克服紫杉醇耐藥性新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，PRMTs抑制劑能夠干擾RNA剪接過(guò)程，導(dǎo)致有絲分裂檢查點(diǎn)AURKB發(fā)生內(nèi)含子滯留，降低染色體穩(wěn)定性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，I型PRMT抑制劑與PRMT5抑制劑聯(lián)合使用可高效協(xié)同抑制紫杉醇耐藥TNBC細(xì)胞生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究不僅為TNBC的治療提供了新策略，也為理解RNA剪接在耐藥性中的作用提供了新的分子機(jī)制。該研究的成果有望推動(dòng)未來(lái)針對(duì)TNBC的精準(zhǔn)治療策略的發(fā)展。
靶點(diǎn)：IL-33
應(yīng)用：過(guò)敏性哮喘研究
來(lái)源：IL-33 released during challenge phase regulates allergic asthma in an age-dependent way. Cellular & Molecular Immunology (2024).
（圖源：IL-33可能是針對(duì)兒童哮喘治療干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn) [8]）
華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的韓軍艷教授和黃亞非副教授團(tuán)隊(duì)在《Cellular & Molecular Immunology》上發(fā)表了關(guān)于過(guò)敏性哮喘的新研究。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IL-33在不同年齡組的過(guò)敏性哮喘發(fā)生和進(jìn)展中的作用存在差異，這一發(fā)現(xiàn)提示在過(guò)敏性哮喘的干預(yù)或治療中應(yīng)考慮年齡因素。通過(guò)卵清白蛋白誘導(dǎo)的新生鼠和成年鼠過(guò)敏性哮喘模型，研究人員觀察到IL-33/ST2信號(hào)通路的缺失對(duì)新生鼠過(guò)敏性哮喘的發(fā)生具有顯著抑制作用，而對(duì)成年鼠的影響較小。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在新生鼠模型中主要通過(guò)影響肺γδ T17細(xì)胞來(lái)調(diào)控呼吸道過(guò)敏性炎癥反應(yīng)，而在成年鼠模型中，IL-33缺失引起的IL-25和TSLP的升高可能“代償”了IL-33信號(hào)通路缺失的影響。這些發(fā)現(xiàn)為針對(duì)不同年齡段過(guò)敏性哮喘患者的精準(zhǔn)治療提供了新的科學(xué)依據(jù)。
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