Cell重磅：猴痘mRNA-LNP疫苗更加有效
日期：2024-09-10 17:14:59
2024年9月4日，美國(guó)陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所和Moderna公司的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Comparison of protection against mpox following mRNA or modified vaccinia Ankara vaccination in nonhuman primates 的研究論文。
本研究在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中對(duì)比了mRNA疫苗（mRNA-1769）和當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理疫苗——改良安卡拉痘苗（MVA）在預(yù)防猴痘（mpox）方面的效果。結(jié)果顯示，mRNA-1769疫苗相較于MVA疫苗，能導(dǎo)致更少的病變和病毒復(fù)制。此外，mRNA-1769疫苗還能誘導(dǎo)更強(qiáng)的中和抗體和功能性抗體，從而增強(qiáng)了病毒控制和疾病減輕。該研究為對(duì)抗正痘病毒（包括猴痘和小兒麻痹癥）提供了廣泛的免疫保護(hù)。
一、研究思路：
• 建立非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型： 使用致命性猴痘病毒Zaire 1979株對(duì)食蟹猴進(jìn)行靜脈注射，模擬人類猴痘病毒感染和病理過程。
• 接種疫苗：將動(dòng)物隨機(jī)分為三組，分別接種mRNA-1769疫苗、MVA疫苗或生理鹽水作為對(duì)照組。
• 觀察保護(hù)效果：比較各組動(dòng)物的生存率、病變數(shù)量、病變持續(xù)時(shí)間和病毒載量等指標(biāo)，評(píng)估疫苗的保護(hù)效果。
• 分析免疫機(jī)制：通過抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)、中和實(shí)驗(yàn)和系統(tǒng)血清學(xué)方法，分析疫苗誘導(dǎo)的抗體結(jié)合、中和和Fc功能等免疫機(jī)制，并探討其與病毒控制和病變控制的相關(guān)性。
二、研究方法和結(jié)果
1、基于 mRNA 和 MVA 的疫苗在致死性 NHP mpox 病毒感染模型中的功效
mRNA-1769是一種mRNA-LNP疫苗，表達(dá)四種優(yōu)化的猴痘病毒表面蛋白(A29, A35, B6, M1)。MVA是一種減毒的安卡拉痘苗。作者將18只食蟹猴被隨機(jī)分為3組，每組6只。一組接種mRNA-1769，一組接種MVA，一組作為對(duì)照組接種生理鹽水。疫苗接種采用肌肉注射，并在4周后進(jìn)行加強(qiáng)免疫。在疫苗接種后8周，所有動(dòng)物都通過靜脈注射感染了致命性的猴痘病毒Zaire 1979株。研究人員觀察了動(dòng)物的生存率、體重變化、病變數(shù)量、病變持續(xù)時(shí)間和病毒載量等指標(biāo)。
結(jié)果顯示：mRNA-1769和MVA疫苗都能完全保護(hù)動(dòng)物免受致命性猴痘病毒感染，但mRNA-1769疫苗在減輕病變數(shù)量、病變持續(xù)時(shí)間和病毒載量等方面表現(xiàn)出更優(yōu)的保護(hù)效果。
2、不同疫苗模式之間不同的結(jié)合和中和抗體反應(yīng)
作者使用多孔板包被VACV、MPXV或VARV的重組蛋白，檢測(cè)動(dòng)物血清中針對(duì)這些蛋白的IgG結(jié)合抗體滴度；使用PRNT方法，檢測(cè)動(dòng)物血清中針對(duì)MPXV Z79、MPXV USA 2003和VACV WR株的中和抗體滴度；使用Luminex技術(shù)，檢測(cè)動(dòng)物血清中針對(duì)VACV、MPXV和VARV抗原的IgG亞類和Fc受體結(jié)合活性。
結(jié)果顯示：mRNA-1769疫苗接種誘導(dǎo)了比MVA疫苗接種更強(qiáng)的抗體結(jié)合和中和活性，這表明mRNA-1769疫苗能更有效地激活體液免疫反應(yīng)。mRNA-1769疫苗接種還誘導(dǎo)了廣泛的異源中和活性，包括對(duì)VACV、兔痘病毒、駱駝痘病毒和牛痘病毒等正痘病毒的中和活性。
3、不同疫苗模式的抗體 Fc 效應(yīng)譜各不相同
作者使用Luminex技術(shù)檢測(cè)了NHP模型中，mRNA-1769和MVA疫苗接種后，動(dòng)物血清中針對(duì)猴痘病毒、痘苗病毒和天花病毒的Fc效應(yīng)功能。包括抗體依賴性補(bǔ)體沉積(ADCD)試驗(yàn)、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)和嗜中性粒細(xì)胞吞噬作用(ADNP)試驗(yàn)、抗體依賴性自然殺傷細(xì)胞激活(ADNK)試驗(yàn)，以及IgG亞類和Fc受體結(jié)合活性等。
結(jié)果表明：mRNA-1769疫苗接種誘導(dǎo)了比MVA疫苗接種更強(qiáng)的Fc效應(yīng)功能，這些Fc效應(yīng)功能在病毒控制和病變控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
4、抗體與抗病毒控制和病變預(yù)防的相關(guān)軌跡
作者通過使用LASSO回歸和PLSR分析，確定與病毒載量和病變數(shù)量相關(guān)的抗體特征，展示了在NHP模型中，mRNA-1769和MVA疫苗接種后，動(dòng)物血清中針對(duì)猴痘病毒、痘苗病毒和天花病毒的抗體與病毒載量和病變數(shù)量的關(guān)聯(lián)性。
三、研究結(jié)論及未來展望
這項(xiàng)研究表明mRNA-1769疫苗在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中表現(xiàn)出對(duì)致命性猴痘病毒感染的保護(hù)效果，并具有多種優(yōu)勢(shì)。mRNA-1769疫苗有潛力成為未來應(yīng)對(duì)猴痘病毒和其他正痘病毒威脅的重要工具。
據(jù)悉，Moderna公司的mRNA-1769疫苗目前正在1/2期臨床試驗(yàn)（NCT05995275）中進(jìn)行評(píng)估，以確定一系列劑量mRNA-1769疫苗在人類中的安全性、耐受性和免疫反應(yīng)。讓我們一起關(guān)注后續(xù)進(jìn)展。
華美生物提供猴痘病毒重組蛋白、抗體及相關(guān)研究靶點(diǎn)蛋白，助力病毒相關(guān)機(jī)制研究、藥物及疫苗開發(fā)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Comparison of protection against mpox following mRNA or modified vaccinia Ankara vaccination in nonhuman primates. Mucker et al.,2024,Cell 187,1-14.
免責(zé)聲明：本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表華美生物立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。
一、研究思路：
• 建立非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型： 使用致命性猴痘病毒Zaire 1979株對(duì)食蟹猴進(jìn)行靜脈注射，模擬人類猴痘病毒感染和病理過程。
• 接種疫苗：將動(dòng)物隨機(jī)分為三組，分別接種mRNA-1769疫苗、MVA疫苗或生理鹽水作為對(duì)照組。
• 觀察保護(hù)效果：比較各組動(dòng)物的生存率、病變數(shù)量、病變持續(xù)時(shí)間和病毒載量等指標(biāo)，評(píng)估疫苗的保護(hù)效果。
• 分析免疫機(jī)制：通過抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)、中和實(shí)驗(yàn)和系統(tǒng)血清學(xué)方法，分析疫苗誘導(dǎo)的抗體結(jié)合、中和和Fc功能等免疫機(jī)制，并探討其與病毒控制和病變控制的相關(guān)性。
二、研究方法和結(jié)果
1、基于 mRNA 和 MVA 的疫苗在致死性 NHP mpox 病毒感染模型中的功效
mRNA-1769是一種mRNA-LNP疫苗，表達(dá)四種優(yōu)化的猴痘病毒表面蛋白(A29, A35, B6, M1)。MVA是一種減毒的安卡拉痘苗。作者將18只食蟹猴被隨機(jī)分為3組，每組6只。一組接種mRNA-1769，一組接種MVA，一組作為對(duì)照組接種生理鹽水。疫苗接種采用肌肉注射，并在4周后進(jìn)行加強(qiáng)免疫。在疫苗接種后8周，所有動(dòng)物都通過靜脈注射感染了致命性的猴痘病毒Zaire 1979株。研究人員觀察了動(dòng)物的生存率、體重變化、病變數(shù)量、病變持續(xù)時(shí)間和病毒載量等指標(biāo)。
結(jié)果顯示：mRNA-1769和MVA疫苗都能完全保護(hù)動(dòng)物免受致命性猴痘病毒感染，但mRNA-1769疫苗在減輕病變數(shù)量、病變持續(xù)時(shí)間和病毒載量等方面表現(xiàn)出更優(yōu)的保護(hù)效果。
圖1：RNA vaccination induces superior protection from lethal MPXV challenge in an NHP model[1]
2、不同疫苗模式之間不同的結(jié)合和中和抗體反應(yīng)
作者使用多孔板包被VACV、MPXV或VARV的重組蛋白，檢測(cè)動(dòng)物血清中針對(duì)這些蛋白的IgG結(jié)合抗體滴度；使用PRNT方法，檢測(cè)動(dòng)物血清中針對(duì)MPXV Z79、MPXV USA 2003和VACV WR株的中和抗體滴度；使用Luminex技術(shù)，檢測(cè)動(dòng)物血清中針對(duì)VACV、MPXV和VARV抗原的IgG亞類和Fc受體結(jié)合活性。
結(jié)果顯示：mRNA-1769疫苗接種誘導(dǎo)了比MVA疫苗接種更強(qiáng)的抗體結(jié)合和中和活性，這表明mRNA-1769疫苗能更有效地激活體液免疫反應(yīng)。mRNA-1769疫苗接種還誘導(dǎo)了廣泛的異源中和活性，包括對(duì)VACV、兔痘病毒、駱駝痘病毒和牛痘病毒等正痘病毒的中和活性。
圖2：Immunization with MPXV antigen-encoding mRNA-LNP vaccine drives a robust and broad humoral response[1]
3、不同疫苗模式的抗體 Fc 效應(yīng)譜各不相同
作者使用Luminex技術(shù)檢測(cè)了NHP模型中，mRNA-1769和MVA疫苗接種后，動(dòng)物血清中針對(duì)猴痘病毒、痘苗病毒和天花病毒的Fc效應(yīng)功能。包括抗體依賴性補(bǔ)體沉積(ADCD)試驗(yàn)、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)和嗜中性粒細(xì)胞吞噬作用(ADNP)試驗(yàn)、抗體依賴性自然殺傷細(xì)胞激活(ADNK)試驗(yàn)，以及IgG亞類和Fc受體結(jié)合活性等。
結(jié)果表明：mRNA-1769疫苗接種誘導(dǎo)了比MVA疫苗接種更強(qiáng)的Fc效應(yīng)功能，這些Fc效應(yīng)功能在病毒控制和病變控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
圖3：Fc-functional antibody activities are driven by mRNA immunization and reflected in systems serology assessment[1]
4、抗體與抗病毒控制和病變預(yù)防的相關(guān)軌跡
作者通過使用LASSO回歸和PLSR分析，確定與病毒載量和病變數(shù)量相關(guān)的抗體特征，展示了在NHP模型中，mRNA-1769和MVA疫苗接種后，動(dòng)物血清中針對(duì)猴痘病毒、痘苗病毒和天花病毒的抗體與病毒載量和病變數(shù)量的關(guān)聯(lián)性。
圖4：Neutralization,antibody titers,and functional antibody activities are associated with lower viral loads and lower number of lesions [1]
三、研究結(jié)論及未來展望
這項(xiàng)研究表明mRNA-1769疫苗在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中表現(xiàn)出對(duì)致命性猴痘病毒感染的保護(hù)效果，并具有多種優(yōu)勢(shì)。mRNA-1769疫苗有潛力成為未來應(yīng)對(duì)猴痘病毒和其他正痘病毒威脅的重要工具。
據(jù)悉，Moderna公司的mRNA-1769疫苗目前正在1/2期臨床試驗(yàn)（NCT05995275）中進(jìn)行評(píng)估，以確定一系列劑量mRNA-1769疫苗在人類中的安全性、耐受性和免疫反應(yīng)。讓我們一起關(guān)注后續(xù)進(jìn)展。
華美生物提供猴痘病毒重組蛋白、抗體及相關(guān)研究靶點(diǎn)蛋白，助力病毒相關(guān)機(jī)制研究、藥物及疫苗開發(fā)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Comparison of protection against mpox following mRNA or modified vaccinia Ankara vaccination in nonhuman primates. Mucker et al.,2024,Cell 187,1-14.
免責(zé)聲明：本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表華美生物立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。
