肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（MYL12A和MYL12B）：CD69的新功能配體，心臟、腫瘤等多疾病研究潛力靶點(diǎn)？
日期：2024-01-26 09:48:47
肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（MLCs）是肌動蛋白II的重要組成部分，在肌肉收縮運(yùn)動、細(xì)胞分裂等多種生命活動中發(fā)揮重要作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)MLCs存在多種亞型，包括MYL9，MYL12A和MYL12B，且具有高度同源性。其中，MYL12A和MYL12B與肌動蛋白重鏈結(jié)合形成肌動蛋白復(fù)合物，共同參與調(diào)控細(xì)胞運(yùn)動等過程。此外，它們的磷酸化狀態(tài)可影響肌動蛋白復(fù)合物的活性，從而調(diào)節(jié)肌肉收縮強(qiáng)度、細(xì)胞運(yùn)動速度等。新近研究發(fā)現(xiàn)，MYL12A和MYL12B在多種疾病中扮演重要角色，其磷酸化水平與心臟疾?。╡g.心肌損傷、心肌肥厚）和癌癥相關(guān)。因此，MYL12A和MYL12B有望作為重要的生物學(xué)標(biāo)志物，成為心臟、腫瘤等多種疾病的研究潛力靶點(diǎn)！
1. 什么是肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（Myosin Regulatory Light Chain，MRLC）？
肌球蛋白包括多個(gè)組成部分，其中包括肌球蛋白重鏈（Myosin Heavy Chain）和肌球蛋白輕鏈（Myosin Light Chains）（點(diǎn)擊查看什么是肌球蛋白家族？）。肌球蛋白輕鏈又分為基礎(chǔ)性MLC（MLC I）和調(diào)節(jié)性MLC（MLC II）或（Myosin regulatory light chain，MRLC），其中MHC是運(yùn)動域，而MLC I起到穩(wěn)定MHC結(jié)構(gòu)的作用，MLC II主要調(diào)節(jié)肌球蛋白的活性。根據(jù)MRLC的氨基酸序列，可以將其分為兩大類：I類MRLC是肌肉中主要存在的RLC，包括MLC1、MLC2、MLC3、MYL4，MYL5, MYL6, MYL7等。II類MRLC在非肌肉細(xì)胞中也存在，包括MYL9、MYL12A、MYL12B等。I類和II類的結(jié)構(gòu)相似，但其磷酸化位點(diǎn)不同，前者主要在Ser19位點(diǎn)被磷酸化，而后者在Ser17位點(diǎn)被磷酸化 [1-4]。
2. MYL12A和MYL12B是什么？
肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈12A（MYL12A，別稱：MLCB；MRLC3；RLC）和肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈12B（MYL12B，別稱: MRLC2；MYLC2B；MLC2；MLC-2A；MLC-2），屬于調(diào)節(jié)性MLC（MLC II）。肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈與肌球蛋白重鏈的頭部區(qū)域結(jié)合，并通過磷酸化調(diào)節(jié)肌球蛋白的活性。不管肌球蛋白的來源如何，每個(gè)類別都具有N端運(yùn)動域、"頸部"杠桿臂、C末端尾巴。N端運(yùn)動域的主要功能是與肌動蛋白分子結(jié)合，形成特定的結(jié)構(gòu)。杠桿臂則由1到6個(gè)異亮氨酸-谷胺酷胺（isoleucine-glutamine，IQ）基序組成，通過與鈣調(diào)蛋白的結(jié)合，引起運(yùn)動域的構(gòu)象變化，實(shí)現(xiàn)功能的放大。相比之下，C末端尾巴呈現(xiàn)出最大的多樣性，廣泛參與不同蛋白質(zhì)之間的相互作用，充當(dāng)重要的調(diào)控?zé)狳c(diǎn) [5-7] （圖1）。
MYL12A和MYL12B是兩種相似的調(diào)節(jié)輕鏈，盡管它們的氨基酸序列相似，但它們的表達(dá)和功能略有不同。MYL12A主要在平滑肌中表達(dá)，而MYL12B則廣泛分布在多種組織中，包括骨骼肌 [7-11]。此外，它們的ATP酶活性也不同，MYL12A的活性較低，導(dǎo)致肌肉收縮較慢，而MYL12B的活性較高，使肌肉收縮速度更快 [8-12]。研究表明MYL12B是絲氨酸/蘇氨酸激酶的底物，在MAPK激活下發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與肌肉收縮和非肌肉細(xì)胞中肌動蛋白（actin）纖維化等生物學(xué)過程 [12-15]。
圖1. 肌動蛋白II結(jié)構(gòu) [7]
3. MYL12A和MYL12B相關(guān)的配體是什么？
最新的研究發(fā)現(xiàn)，肌球蛋白輕鏈MYL12（MYL12A、MYL12B）和MYL9是CD69的新功能配體。在卵清蛋Ovalbumin（OVA）和屋塵螨誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中，阻斷CD69-MYL9/12相互作用可改善過敏性氣道炎癥。氣道炎癥時(shí)，MYL9/12蛋白主要在血管腔表面被檢測到，在血管內(nèi)也以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在。特異性抗體阻斷CD69與MYL9/12之間的相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤減少，氣道炎癥改善，這表明MYL9/12將表達(dá)CD69的白細(xì)胞募集到炎性組織中起重要作用。此外，對嗜酸性粒細(xì)胞慢性鼻竇炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）患者鼻息肉的分析顯示，MYL9/12表達(dá)在炎性病變中增加。該研究將MYL12A、MYL12B、MYL9確定為CD69的先前未知的功能性配體，其CD69-MYL9/12相互作用是活化的CD69+T細(xì)胞募集到炎癥組織的關(guān)鍵事件，可能是難治性氣道炎性疾病的治療靶點(diǎn) [16-18]。
4. 肌球蛋白輕鏈MYL12A和MYL12B相關(guān)的調(diào)控機(jī)制
肌球蛋白功能的發(fā)揮主要與肌球蛋白輕鏈的磷酸化和去磷酸化有關(guān)。肌球蛋白輕鏈磷酸化主要受兩種激酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，即肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）系統(tǒng)和Rho激酶（rhokinase，ROCK）系統(tǒng)?，F(xiàn)有的研究表明，細(xì)胞內(nèi)多條信號通路通過調(diào)節(jié)MYL12A和MYL12B的磷酸化和去磷酸化來調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重塑和細(xì)胞的移動，但目前對其作用機(jī)制的認(rèn)識仍十分有限，有待進(jìn)一步探索。這里簡單闡明肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）系統(tǒng)和Rho激酶（rhokinase，ROCK）系統(tǒng)這兩個(gè)重要的相關(guān)機(jī)制 [19-23]。
4.1 肌球蛋白輕鏈激酶系統(tǒng)（MLCK）
MLCK是肌球蛋白輕鏈磷酸化的重要調(diào)節(jié)蛋白，由4種不同的激酶MLCK1/sm MLCK，MLCK2，MLCK3和MLCK4組成。MLCK是鈣依賴性蛋白激酶，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，MLCK激活，使MLC II的Ser19和Thr18發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致肌球蛋白頭部的ATP酶激活，該ATP酶水解ATP，引發(fā)肌動蛋白和肌球蛋白相互作用，從而調(diào)節(jié)肌球蛋白參與的諸多生物學(xué)功能。另外，MLCK對肌球蛋白輕鏈的磷酸化存在非鈣依賴性。有實(shí)驗(yàn)證明，高濃度的MLCK在無Ca2+/鈣調(diào)蛋白存在的情況下，也能使MLC磷酸化，其原因與高濃度的MLCK自動磷酸化有關(guān)。但MLCK對肌球蛋白輕鏈的依賴性磷酸化是主要的調(diào)節(jié)途徑（圖2）[22]。
圖2. 肌球蛋白輕鏈激酶系統(tǒng)（MLCK）[22]
4.2 Rho激酶系統(tǒng)
ROCK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在哺乳動物細(xì)胞中，ROCK包括2種亞型ROCKI和ROCKII。Rho是Rho激酶的上游激活蛋白，是Ras超家族成員之一，因具有GTP酶活性，又稱為Rho GTP酶（如 RhoA，Racl和Cde42）。ROCK接受Rho傳遞的活化信號，發(fā)生多個(gè)氨基酸位點(diǎn)的磷酸化而激活，并介導(dǎo)其下游一系列磷酸化/脫磷酸化反應(yīng)。肌球蛋白磷酸酶是其活化的底物，它接受Rho/Rho激酶的活化信號而使調(diào)節(jié)亞基發(fā)生磷酸化，最終導(dǎo)致自身失活，失活的肌球蛋白磷酸酶不能將肌球蛋白輕鏈MLC脫磷酸化，使得細(xì)胞質(zhì)內(nèi)MLC磷酸化水平增加，促進(jìn)肌動蛋白和肌球蛋白相互作用（圖3）[23]。
圖3. Rho激酶系統(tǒng) [23]
5. MYL12A和MYL12B在疾病中的研究
肌球蛋白作為細(xì)胞骨架蛋白，通過對其輕鏈磷酸化和去磷酸化的調(diào)節(jié)，參與細(xì)胞多種功能活動，并與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，目前關(guān)于MYL12A和MYL12B在疾病中的研究報(bào)道有限，一些研究表明MYL12A和MYL12B在心臟疾病、癌癥、腸道屏障功能、缺血性腦病等疾病相關(guān)。
5.1 MYL12A和MYL12B與心臟相關(guān)疾病的研究
在擴(kuò)張型心肌病方面，MRLC（MYL12A和MYL12B）磷酸化水平的降低與心臟扭轉(zhuǎn)、心肌功能障礙以及擴(kuò)張型心肌病的癥狀有關(guān)。關(guān)于肥厚型心肌病的研究表明，MYLK3基因敲除或突變與心肌肥厚有關(guān)，而MRLC的磷酸化水平的降低可能參與了肥厚型心肌病的發(fā)生。此外，對心力衰竭的研究發(fā)現(xiàn)MYLK3基因敲除小鼠在心功能方面出現(xiàn)失代償，而心力衰竭患者中也觀察到MYL2磷酸化水平明顯下降，提示MRLC磷酸化水平的降低在心力衰竭的發(fā)生中發(fā)揮了作用，可能與肥厚型和擴(kuò)張型心肌病有關(guān)?？偟膩碚f，這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了MRLC磷酸化在心臟疾病發(fā)生和發(fā)展中的重要作用 [24-28]。
5.2 MYL12A和MYL12B與腸道屏障研究
以往的研究表明，腸道屏障破壞導(dǎo)致的細(xì)菌滲透會促使病原體相關(guān)分子模式與模式識別受體（如TLR4、TLR和NLRP3）結(jié)合，激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)并分泌細(xì)胞因子，如IL-13和IFN-γ。研究還發(fā)現(xiàn)，過量的IFN-γ分泌可能增加細(xì)胞旁通透性，其中MLCK通路的激活參與了這一過程。然而，在急性胰腺炎（AP）中，MLCK/p-MLC2通路在腸屏障功能障礙中的確切作用尚不明確。一項(xiàng)研究表明，在AP時(shí)，回腸組織中的MLCK和P-MLC2蛋白表達(dá)水平顯著增加，尤其是在模型后的24小時(shí)內(nèi)，這表明在急性胰腺炎中，腸道中MLCK激活，MLC2磷酸化，MLCK/p-MLC2通路可能參與了腸屏障功能障礙 [35-36]。
5.3 MYL12A和MYL12B與癌癥研究
研究表明，肌球蛋白輕鏈?zhǔn)侵匾哪[瘤標(biāo)記性分子，通過對肌球蛋白輕鏈的磷酸化和去磷酸化的調(diào)節(jié)，影響肌球蛋白的活性，對腫瘤的增殖、侵襲和遷移發(fā)揮重要作用 [29]。MYPT1是肌球蛋白磷酸酶的調(diào)控亞基，它可以催化肌球蛋白輕鏈的去磷酸化，進(jìn)而參與調(diào)控細(xì)胞運(yùn)動，如平滑肌的收縮。MYPT1還可通過對RhoA磷酸化的抑制作用抑制胃癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移活性 [30]。研究提示，肌球蛋白輕鏈MYL12A和MYL12B在惡性程度較高的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中均呈強(qiáng)陽性表達(dá)，表明其與乳腺癌的發(fā)展密切相關(guān)。在具有高轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌組織中，MYPT1表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致MRLC磷酸化增加，從而加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動能力，促進(jìn)轉(zhuǎn)移 [4, 31-34]。
5.4 MYL12A和MYL12B與其它疾病的研究
肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（MYL12A和MYL12B）還與其它疾病有關(guān)：研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血再灌注后，缺血再灌注組+CCR5拮抗劑組（DAPTA）的大鼠梗死側(cè)腦皮質(zhì)中，ROCK2和P-MLC2（Ser19）蛋白表達(dá)較少，而缺血再灌注組（I/R）表現(xiàn)出更為明顯的神經(jīng)功能缺損和腦梗死灶。這說明CCR5可能通過ROCK途徑影響MLC的磷酸化水平，進(jìn)而影響腦缺血再灌注后的腦功能 [37]；免疫球蛋白G包被顆粒的吞噬是通過Fcγ受體結(jié)合引起的，通過肌動蛋白依賴機(jī)制實(shí)現(xiàn)攝取 [38]。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MYL9是通過Fcγ介導(dǎo)的吞噬過程中控制攝取的主要MRLC亞型，然而肌動蛋白輕鏈12A或12B在該過程中的缺乏 [38]；TRE17癌蛋白能特異性直接結(jié)合MLC2蛋白，TRE17可以間接結(jié)合Rho蛋白家族的Cdc42和Racl，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架肌動蛋白重塑 [39]；由平滑肌肌動蛋白輕鏈激酶（smooth muscle myosin light chain kinase，sm MLCK）介導(dǎo)的MYL12A/MYL12B的磷酸化引發(fā)了耳蝸毛細(xì)胞（HCs）中細(xì)胞形態(tài)變化，可能與聽覺功能密切相關(guān) [40]。
6. MYL12A和MYL12B的臨床研究前景
肌球蛋白家族在疾病中的作用引起了廣泛關(guān)注，其中肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈RLCs（MYL12A和MYL12B）作為其重要組成部分，展現(xiàn)出廣泛而有前景的臨床研究潛力。研究表明，MYL12A和MYL12B參與了MLCK和Rho激酶等通路，涉及細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、炎癥等多個(gè)生物調(diào)控過程。此外，它們還被發(fā)現(xiàn)是CD69的配體，參與免疫反應(yīng)。在肌球蛋白家族中，特別是肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈（MRLCs）的磷酸化在不同肌肉組織中具有重要生物功能，展現(xiàn)了對多種疾病產(chǎn)生重要影響的潛力。隨著研究的深入，MYL12A和MYL12B在心肌損傷、腫瘤、自身免疫性疾病等方面的作用逐漸明晰，這將為更多臨床研究提供新的思路，可能成為未來研究的重要靶點(diǎn)！
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Code: CSB-EP015307HUc7
● High Purity: ≥ 95% as determined by SDS-PAGE.
● Verified Activity by a functional ELISA: immobilized Human MYL12A at 2μg/mL can bind Anti-MYL9 recombinant antibody (CSB-RA015318MA1HU). The EC50 is 5.325-6.456 ng/mL.
Code: CSB-EP015308HUc7
● High Purity: ≥ 95% as determined by SDS-PAGE.
● Verified Activity by a functional ELISA: Immobilized Human MYL12B at 2μg/mL can bind Anti-MYL9 recombinant antibody (CSB-RA015318MA1HU). The EC50 is 7.760-8.646 ng/mL.
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