CD抗原——從白細(xì)胞表面標(biāo)記到癌癥診斷標(biāo)記

1. CD抗原的命名

CD命名法已被科學(xué)界普遍采用，且獲得國(guó)際免疫學(xué)會(huì)（IUIS）的正式批準(zhǔn)，并得到世界衛(wèi)生組織（WHO）的認(rèn)可。它為單克隆抗體（mAbs）及其所識(shí)別的細(xì)胞表面分子提供了一個(gè)統(tǒng)一的命名系統(tǒng)。這一命名法是由人類(lèi)白細(xì)胞分化抗原（HLDA）組織所確立。最新的研究顯示已確認(rèn)了370多個(gè)CD獨(dú)特的簇和亞簇 ^[1]，如表1所示。

表1. HLDA workshops

*表1的內(nèi)容來(lái)源于維基百科

此外，細(xì)胞群體通常使用“+”或“?”符號(hào)來(lái)表示特定細(xì)胞群是否表達(dá)或缺乏CD分子。例如，“CD34+，CD31?”細(xì)胞表示表達(dá)CD34，但不表達(dá)CD31。這種CD組合通常對(duì)應(yīng)于干細(xì)胞，與完全分化的內(nèi)皮細(xì)胞相對(duì)應(yīng)。一些細(xì)胞群體還可以被定義為hi、mid或low（或者bright、mid或dim），表明CD表達(dá)的整體變異性，特別是與其他研究中的細(xì)胞進(jìn)行比較時(shí) ^[2]。一個(gè)關(guān)于胸腺中T細(xì)胞發(fā)育的綜述使用這種命名法來(lái)識(shí)別從CD4mid/CD8mid雙陽(yáng)性細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃D4hi/CD8mid的細(xì)胞。

2. CD抗原的分類(lèi)

正如前一節(jié)所述，目前已確認(rèn)了370多個(gè)CD分子獨(dú)特的簇和亞簇。如何根據(jù)其特性對(duì)這些CD分子進(jìn)行分類(lèi)也是免疫學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要因素。在這里，我們基于其主要位置對(duì)一部分CD分子進(jìn)行分類(lèi)，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）。

2.1 B細(xì)胞

B細(xì)胞，也稱(chēng)為B淋巴細(xì)胞（因?yàn)樗鼈冊(cè)诠撬柚邪l(fā)育），是淋巴細(xì)胞亞型的一種白細(xì)胞，能產(chǎn)生抗體。關(guān)于B細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)和特性是在20世紀(jì)60年代中期和70年代早期通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、免疫缺陷疾病患者的臨床評(píng)價(jià)以及細(xì)胞表面分子特性的新興技術(shù)的發(fā)展中實(shí)現(xiàn)的 ^[3]。關(guān)于B細(xì)胞表面標(biāo)記物，在大約1980年之前，B細(xì)胞表面的分子結(jié)構(gòu)主要是由膜結(jié)合的Ig、補(bǔ)體成分受體和Fc受體組成 ^[4]。過(guò)去的25年中，大約已經(jīng)通過(guò)單克隆抗體（mAbs）鑒定了約10種特異性于B細(xì)胞的細(xì)胞表面分子，對(duì)一些分子的原始特性鑒定后發(fā)現(xiàn)它們?cè)诜荁細(xì)胞中也存在表達(dá)。它們被稱(chēng)為CD抗原。下面列舉了B細(xì)胞表面的一些特殊標(biāo)記物。

CD19

CD19，也稱(chēng)為B淋巴細(xì)胞抗原CD19或B淋巴細(xì)胞表面抗原B4，早期出現(xiàn)，并在其分化過(guò)程的所有階段都由基本上所有B系細(xì)胞表達(dá)，通過(guò)放大Src家族激酶活性來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。然而，CD19并不是一種嚴(yán)格特異性的標(biāo)記物，因?yàn)樗部赡茉趩魏思?xì)胞或單核細(xì)胞樣細(xì)胞中以較低水平存在，并且在一些髓系白血病中也可能存在。

CD20

CD20，也稱(chēng)為B淋巴細(xì)胞表面抗原B1，是一個(gè)線(xiàn)性分子，具有四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，是由Nadler等人首次描述的第一個(gè)成熟B細(xì)胞特異性分子 ^[5]。CD20的功能尚不清楚，盡管有跡象表明它可能參與離子輸送，特別是氯離子。該分子是在治療B系惡性腫瘤時(shí)的第一個(gè)高度成功的生物治療靶點(diǎn)。

CD21

CD21，也稱(chēng)為補(bǔ)體受體2型，是一個(gè)富含半胱氨酸重復(fù)序列的長(zhǎng)分子，可以用作補(bǔ)體受體。在成熟的B細(xì)胞中，它捕獲免疫復(fù)合物并將其帶到BCR附近，以進(jìn)行潛在的抗原表位識(shí)別和在體液免疫反應(yīng)期間的B細(xì)胞激活。CD21還是與CD19相互作用的C3d和EB病毒受體，能夠生成跨膜信號(hào)，并在微環(huán)境中向B細(xì)胞傳遞炎癥反應(yīng)信息。在一些T細(xì)胞上，CD21的表達(dá)非常低，這可能導(dǎo)致EB病毒相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生 ^[6]。

CD22

CD22，也稱(chēng)為B細(xì)胞受體CD22，是IGSF的一員。IGSF是由兩個(gè)非常相似的鏈的異二聚體組成，具有五個(gè)或七個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和長(zhǎng)的內(nèi)吞尾巴，攜帶ITAM和對(duì)抗性ITIM。這兩種分子似乎是通過(guò)同一轉(zhuǎn)錄本的差異剪接產(chǎn)生的。CD22最初在B細(xì)胞前體細(xì)胞的胞質(zhì)中表達(dá)，然后達(dá)到細(xì)胞表面。CD22也在嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)。CD22作為一種哺乳動(dòng)物α2,6-鏈腦苷酸的凝集素，調(diào)節(jié)濾泡B細(xì)胞的存活，并負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)。

CD23

CD23是一種II型跨膜糖蛋白，具有類(lèi)似于凝集素的胞外C端。它是激活的B細(xì)胞上的低親和力IgE受體，影響IgE的產(chǎn)生。細(xì)胞的細(xì)胞外部分可以分解，并向B細(xì)胞提供增殖的信號(hào)。它還通過(guò)其粘附性質(zhì)參與細(xì)胞間相互作用。

CD24

CD24，也稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白CD24，是最早被鑒定出來(lái)的全B細(xì)胞分子之一，但是這種獨(dú)特的GPI錨定的糖蛋白的功能尚不清楚。通過(guò)結(jié)合類(lèi)似于凝集素的配體到CD24的糖基，可以觸發(fā)信號(hào)，通過(guò)從GPI錨定的產(chǎn)物釋放的第二信使傳導(dǎo)來(lái)傳遞信號(hào) ^[7]。

此外，還有一些其他作為B細(xì)胞表面標(biāo)記物的CD抗原，包括CD40、CD72和CD79a、b。

2.2 T細(xì)胞

T細(xì)胞，也稱(chēng)為T(mén)淋巴細(xì)胞（因?yàn)樗鼈冊(cè)谝粋€(gè)稱(chēng)為胸腺的小器官中發(fā)育），是一種淋巴細(xì)胞（白細(xì)胞的一個(gè)亞型），負(fù)責(zé)各種其他免疫反應(yīng)。這些反應(yīng)包括：直接攻擊細(xì)菌、病毒或異種組織等外來(lái)物質(zhì)，增強(qiáng)B細(xì)胞的反應(yīng)并產(chǎn)生被稱(chēng)為細(xì)胞因子的物質(zhì)，引導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的反應(yīng)和活動(dòng)。

通常情況下，體內(nèi)的T細(xì)胞可分為兩大類(lèi)：輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞。輔助T細(xì)胞（TH細(xì)胞），也稱(chēng)為CD4+ T細(xì)胞，因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞表面表達(dá)CD4糖蛋白，協(xié)助其他白細(xì)胞進(jìn)行免疫過(guò)程，包括將B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，以及激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC，殺傷性T細(xì)胞），也稱(chēng)為CD8+ T細(xì)胞，因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞表面表達(dá)CD8糖蛋白，可摧毀病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，并且還與移植排斥有關(guān)。在本節(jié)中，我們列舉了一些T細(xì)胞的CD抗原標(biāo)記，并希望這些標(biāo)記物能為您提供幫助。

CD4和CD8

CD4和CD8是TCR的共受體。它們檢查T(mén)CR凹槽中呈現(xiàn)給TCR的肽段是否是與II型MHC相關(guān)的外源性肽段或與I型MHC相關(guān)的內(nèi)源性肽段。T細(xì)胞主要是單陽(yáng)性，少數(shù)雙陽(yáng)性和雙陰性。在單核細(xì)胞中也可以看到CD4dim的表達(dá)。

CD2

CD2是一個(gè)泛T細(xì)胞抗原，也稱(chēng)為L(zhǎng)FA2，它與紅細(xì)胞表面的配體CD58結(jié)合。它的主要功能是粘附和信號(hào)傳導(dǎo)。

CD3

T細(xì)胞的標(biāo)記物是TCR或T細(xì)胞受體，它是由α鏈和β鏈或γ鏈和δ鏈組成的單一異二聚體。這些鏈中的每一條都屬于IGSF，具有恒定和可變域?？勺冇蛴蒝DJ和VJ片段組成，分別位于染色體7和14上。為了在識(shí)別抗原后在細(xì)胞表面表達(dá)并激活T細(xì)胞，TCR需要CD3復(fù)合物的支持，與TCR關(guān)聯(lián)的CD3分子攜帶10個(gè)ITAM。它們作為二聚體信號(hào)分子δ ε、γ ε和ζ或ζ m，可以被Src家族激酶Lck磷酸化，作為抗原識(shí)別的最早信號(hào)。我們通常通過(guò)細(xì)胞內(nèi)CD3來(lái)檢測(cè)早期T細(xì)胞，它依賴(lài)于ε鏈的檢測(cè)。值得注意的是，這也識(shí)別了一些NK細(xì)胞。

CD1a

CD1a屬于MHC I抗原家族，可以向T細(xì)胞呈現(xiàn)脂質(zhì)抗原，從而介導(dǎo)對(duì)許多微生物脂質(zhì)抗原的適應(yīng)性免疫。CD1a是位于胸腺皮質(zhì)中的成熟T細(xì)胞的特征。它屬于一個(gè)檢查點(diǎn)分子，無(wú)法再分化為NK細(xì)胞或DC細(xì)胞。該分子還在表皮朗格漢斯細(xì)胞中表達(dá)。

CD5

CD5是一種泛T細(xì)胞抗原，是一種I型跨膜糖蛋白，屬于富含半胱氨酸的清道夫受體超家族。CD5從早期T細(xì)胞前體細(xì)胞中開(kāi)始表達(dá)。此外，少數(shù)B細(xì)胞亞群（B1）也表達(dá)CD5。這種分子似乎對(duì)TCR和BCR信號(hào)傳導(dǎo)具有負(fù)面影響，從而參與某些腫瘤的增殖。

2.3 天然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）

天然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是一種對(duì)固有免疫系統(tǒng)至關(guān)重要的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞。其細(xì)胞質(zhì)中的小顆粒含有穿孔素和蛋白酶等特殊蛋白質(zhì)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為NK細(xì)胞缺乏表面抗原，因此被稱(chēng)為“光滑淋巴細(xì)胞”。實(shí)際上，NK細(xì)胞表達(dá)大量受體。

CD16和CD56

用于定義NK細(xì)胞的兩種最常用的抗原是：CD16和CD56。NK細(xì)胞上的CD16與粒細(xì)胞上先前描述的胞外分子相同，但它是完全跨膜的，具有ITAM的胞質(zhì)尾巴，而不是通過(guò)GPI錨定附著。CD56，也稱(chēng)為神經(jīng)細(xì)胞粘附分子，最初在神經(jīng)細(xì)胞上鑒定，具有五個(gè)細(xì)胞外遠(yuǎn)端IGSF結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)近端纖連蛋白類(lèi)III結(jié)構(gòu)域。CD56能夠在兩個(gè)細(xì)胞之間或同一細(xì)胞上進(jìn)行同源二聚化。它為突觸生長(zhǎng)和神經(jīng)肌肉相互作用提供了重要信號(hào)。CD56對(duì)NK細(xì)胞的影響可能是粘附。CD56的表達(dá)水平將NK細(xì)胞分為細(xì)胞毒性NK細(xì)胞（CD56弱）和細(xì)胞因子NK細(xì)胞（CD56強(qiáng)）。CD56也在活化的CD3+ T細(xì)胞上表達(dá)。

CD94

NK細(xì)胞表面以同源二聚體或與NKG2A異二聚體的形式顯示。MHC I分子HLA-E抗原具有選擇性的親和性。一旦CD94-NKG2A復(fù)合物與配體結(jié)合，它對(duì)NK細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抑制能力。雖然CD94和二聚體的作用機(jī)制不同，但它們也具有抑制能力。這可能與病毒逃避NK細(xì)胞有關(guān)。

CD160

在細(xì)胞毒性NK細(xì)胞、γ/δ T細(xì)胞以及少量CD8明亮αβ T細(xì)胞中，以GPI或跨膜的形式表達(dá)，含有蛋白酶和穿孔素。它還可以在小腸上皮的CD8+ T細(xì)胞中表達(dá)。在NK細(xì)胞中，CD160主要在細(xì)胞毒性亞群（CD56dim/CD16+）中表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性，并激活I(lǐng)FN-γ、IL-6、IL-8和TNF-α的分泌。CLL中的一些B細(xì)胞可以表達(dá)CD160。這會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞的存活和活化，導(dǎo)致IL-6的產(chǎn)生。

3. CD抗原在癌癥診斷和治療中的應(yīng)用

CD抗原，也稱(chēng)為CD標(biāo)記物，不僅僅是細(xì)胞表面的標(biāo)記物。CD抗原可以以多種方式發(fā)揮作用，在生物體的免疫反應(yīng)中至關(guān)重要。它們經(jīng)常作為細(xì)胞的受體或配體，引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)并改變細(xì)胞的行為。一些分化簇抗原不僅在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起作用，還有其他功能，比如細(xì)胞粘附。

除了監(jiān)測(cè)感染和免疫狀態(tài)外，CD抗原還可以用于檢測(cè)稱(chēng)為腫瘤的細(xì)胞異常增長(zhǎng) ^[8]。腫瘤可以是良性、惡性（癌性）或癌前病變，并且具有科學(xué)家可以用來(lái)識(shí)別的CD標(biāo)記。正如Nair Anila KA的研究中所述，CD99可以診斷為腫瘤的CD標(biāo)記。

CD標(biāo)記物不僅在癌癥的診斷中起著關(guān)鍵作用，還可以幫助確定哪種類(lèi)型的治療可能最成功，并通過(guò)監(jiān)測(cè)相關(guān)CD標(biāo)記物的變化來(lái)衡量治療的有效性。此外，研究人員現(xiàn)在能夠創(chuàng)造一種防御性蛋白質(zhì)，即單克隆抗體（mAb），與特定的CD抗原相匹配 ^[9]。這些克隆的抗體模仿身體產(chǎn)生的抗體，并可用于通過(guò)一種稱(chēng)為靶向免疫療法的治療形式來(lái)對(duì)抗癌癥 ^[10]。