SIGIRR：一個(gè)新的信號(hào)受體TIR超家族成員，機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)的“剎車(chē)”分子！
日期：2023-06-28 15:04:16
近期，Seminars in Immunology雜志發(fā)表了一篇題為"IL-1R8: A molecular brake of anti-tumor and anti-viral activity of NK cells and ILC"的文章 [1]，該報(bào)道揭示IL-1R8/SIGIRR是調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和ILC對(duì)腫瘤和病毒免疫反應(yīng)的重要"剎車(chē)"分子。值得關(guān)注的是，SIGIRR是一種新發(fā)現(xiàn)的Toll-IL-1R（TIR）信號(hào)受體超家族成員。ILRs（Interleukin-1 receptors）和TLRs（Toll-like-receptors）亞家族均屬于TIR家族。
大量研究已證實(shí)SIGIRR負(fù)調(diào)控ILRs和TLRs炎癥信號(hào)通路，在感染性疾病、腫瘤及自身免疫疾病起調(diào)控相關(guān)炎癥反應(yīng)的作用。因此，SIGIRR作為一種新型的抗炎分子，可用來(lái)預(yù)測(cè)炎癥和免疫相關(guān)的疾病的發(fā)展。在臨床藥物研究中，SIGIRR也被寄予厚望，有望展現(xiàn)出重要的價(jià)值。目前，SIGIRR作為T(mén)IR超家族成員，成為機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)研究的重要關(guān)注靶點(diǎn)！
1. 什么是Toll-IL-1R（TIR）超家族？
Toll-IL-1R（TIR）是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的信號(hào)受體超家族。1997年，Medazhitov等首次發(fā)現(xiàn)與果蠅同源的人的Toll樣蛋白，命名為T(mén)oll樣受體（Toll-like-receptors，TLRs）。由于它與白細(xì)胞介素1受體（Interleukin-1 receptors，IL-1Rs）在結(jié)構(gòu)、功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的諸多相似，所以被歸類(lèi)為一個(gè)大的信號(hào)受體家族—Toll-IL-1R（TIR）家族 [2]。TLRs和IL-1Rs是重要的天然免疫受體，可以啟動(dòng)天然免疫反應(yīng)，它們的共同特征是胞質(zhì)區(qū)有個(gè)名為T(mén)oll/IL-1R（TIR）結(jié)構(gòu)域的保守序列。目前的研究發(fā)現(xiàn)人TIR超家族至少包括3個(gè)不同的群體：Toll 樣受體家族、IL-1R 家族、My D88（圖1） [3]。
TLRs亞家族成員包括多種受體，如TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8和TLR9等。ILRs亞家族包括受體IL-1R1，IL-18R，T1/ST2，IL-1Rrp2和IL-1，IL-18，IL-33的輔助蛋白（Ac P）（IL-1RAcP，IL-18RAcP，IL-1RAcPb），還有其它的IL-1家族成員（IL-1F6，IL-1F8，IL-1F9)。許多研究均證實(shí)，TIR信號(hào)受體家族的成員在機(jī)體對(duì)抗外來(lái)病原體的天然免疫中起到了重要的作用。在TIR家族中都存在一些孤兒受體，它們的配體和功能仍然未知，如SIGIRR [1-3]。
圖1. 人Toll-IL-1R（TIR）超家族 [3]
2. 什么是SIGIRR？
2.1 SIGIRR的結(jié)構(gòu)
單免疫球蛋白白細(xì)胞介素1受體相關(guān)蛋白（Single Ig IL-1-related receptor，SIGIRR），又稱(chēng)白細(xì)胞介素1受體8（Interleukin-1 receptor8，IL-1R8），于1999年由Thomassen等首次發(fā)現(xiàn)并命名，屬于TIR超家族。SIGIRR基因位于11號(hào)染色體，該蛋白含有一個(gè)單一Ig胞外結(jié)構(gòu)域（aa17-112），跨膜結(jié)構(gòu)域（aa117-139），胞內(nèi)TIR保守結(jié)構(gòu)域（aa166-305）和一個(gè)95aa長(zhǎng)度的胞內(nèi)尾區(qū)（圖2）[4-7]。
SIGIRR和IL-1R、TLRs結(jié)構(gòu)相似，但SIGIRR結(jié)構(gòu)特殊性表現(xiàn)為：SIGIRR只有1個(gè)Ig胞外結(jié)構(gòu)域，而IL-1R有3個(gè)；SIGIRR胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域缺乏傳遞信號(hào)所必須的氨基酸Ser447和Tyr536。由于SIGIRR獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，所以SIGIRR在炎癥反應(yīng)中不能激活下游炎癥信號(hào)通路 [4-7]。
圖2. SIGIRR的結(jié)構(gòu) [4]
2.2 SIGIRR的表達(dá)
SIGIRR廣泛表達(dá)于多種上皮組織，包括肺臟、肝臟、甲狀旁腺、胃腸道和腎臟等組織，其中以胃腸道和腎臟的上皮細(xì)胞中含量最為豐富。炎癥狀態(tài)下，SIGIRR表達(dá)水平的降低與p38活化增加和泛素化酶USP13表達(dá)降低有關(guān)。此外，當(dāng)受到內(nèi)毒素LPS刺激時(shí)，USP13表達(dá)下調(diào)，SIGIRR的泛素化水平增加，其穩(wěn)定性降低。SIGIRR的結(jié)構(gòu)和表達(dá)模式在人類(lèi)的進(jìn)化中都趨于保守。SIGIRR在機(jī)體大部分組織器官上的廣泛性表達(dá)為其負(fù)性炎癥調(diào)控機(jī)制的發(fā)揮奠定了組織基礎(chǔ) [8-10]。
2.3 SIGIRR的功能
SIGIRR是一種孤兒受體，其配體目前尚未完全闡明，但有報(bào)道稱(chēng)IL-1F5在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中是其配體。SIGIRR具有抑制IL-1家族成員相關(guān)T細(xì)胞分化的信號(hào)傳導(dǎo)及TLRs介導(dǎo)的激活作用的能力。這種對(duì)ILRs和TLRs家族成員信號(hào)通路的抑制能力，使得SIGIRR在炎癥、腫瘤相關(guān)性炎癥和自身免疫中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。SIGIRR的負(fù)性調(diào)節(jié)作用已在不同條件下的小鼠身上得到強(qiáng)有力的證明，并且支持SIGIRR與人類(lèi)疾病相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)也在不斷出現(xiàn)。因此，SIGIRR在炎癥免疫反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用具有重要的臨床意義 [11-13]。
3. SIGIRR對(duì)TLRs和IL-1Rs信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)制
SIGIRR具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，與TIR超家族成員的功能完全相反。在許多炎性相關(guān)疾病中，SIGIRR表現(xiàn)出負(fù)向調(diào)控TLRs和IL-1Rs信號(hào)通路的作用，阻礙炎性信號(hào)傳遞。該調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，影響多個(gè)下游靶點(diǎn)，包括IL-1R1、IL-1R5/IL-18Rα、IL-1R4/ST2、TLR4、TLR7、TLR9、TLR3和TLR1/2的活化，并抑制TIR結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)的NF-κB和JNK活化。目前尚未完全闡明SIGIRR如何調(diào)節(jié)TLR/IL-1R信號(hào)通路的活化機(jī)制 [14-16]。
SIGIRR的抑制作用主要涉及IL-1誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)、Pam3Cys誘導(dǎo)的TLR2信號(hào)通路、內(nèi)毒素（1ipopolysacharride, LPS）與Cp G DNA誘導(dǎo)的TLR4和TLR9，以及TLR3和TLR1/2信號(hào)通路的活化。報(bào)道顯示，SIGIRR可能通過(guò)兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)其作用：一是胞外Ig樣區(qū)可能干擾IL-1RI和IL-1RAcP形成二聚體；二是胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域干擾TLR/IL-1R與銜接蛋白結(jié)合如My D88、IRAK及TRAF6等，從而抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和JNK等的激活（圖3）[17-19] 。
三維模型表明，TIR結(jié)構(gòu)域尤其是其BB-環(huán)可以與MyD88二聚體形成競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制信號(hào)。除了MyD88依賴(lài)的途徑外，SIGIRR還可以通過(guò)阻斷TRAM二聚化的方式來(lái)干擾TRIF的信號(hào)傳導(dǎo)。這種作用機(jī)制可以影響TLR3的信號(hào)傳導(dǎo)以及TLR4-TRAM和TRIF-TRAM的相互作用。此外，SIGIRR還可調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和NK細(xì)胞中的JNK和mTOR磷酸化以及腸上皮細(xì)胞中由IL-1或TLR激動(dòng)劑驅(qū)動(dòng)的mTOR磷酸化 [20-22]。
圖3. SIGIRR的信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制 [22]
4. SIGIRR在炎癥免疫相關(guān)性疾病中的作用
近年來(lái)，SIGIRR的負(fù)性調(diào)控作用在炎癥免疫相關(guān)性疾病的研究中取得了諸多進(jìn)展。SIGIRR可在感染性疾病中，防止因過(guò)度的炎癥反應(yīng)而造成的組織損傷，促進(jìn)感染性疾病的恢復(fù)；在自身免疫性疾病中，降低疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)重程度；在腫瘤中，通過(guò)控制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。此外，SIGIRR可能在協(xié)助腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移時(shí)也發(fā)揮了一定的作用。
4.1 SIGIRR和感染性疾病
SIGIRR表達(dá)異常與機(jī)體組織炎癥損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。例如，在結(jié)核分枝桿菌感染中，SIGIRR基因缺陷小鼠表現(xiàn)出過(guò)度的炎癥反應(yīng)和死亡率升高，這是由于SIGIRR缺乏導(dǎo)致其對(duì)IL-1和TNF-α抑制效應(yīng)的解除 [23-24]。
在其他感染模型中，如銅綠假單胞菌、白色念珠菌或煙曲霉菌等引起的急性肺部感染，以及大腸桿菌引起的尿路感染，低表達(dá)或沉默的SIGIRR會(huì)導(dǎo)致機(jī)體易感性增加、促炎細(xì)胞因子過(guò)度釋放和死亡率增加 [13]。此外，在SIGIRR缺陷小鼠中，β-淀粉樣肽誘導(dǎo)的突觸和認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重，但上調(diào)SIGIRR表達(dá)可以緩解Abeta介導(dǎo)的海馬突觸活動(dòng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）損傷 [17, 25]。
4.2 SIGIRR和自身免疫疾病與過(guò)敏反應(yīng)
ILRs和TLRs參與了自身免疫性疾病和過(guò)敏性炎癥的病理生理機(jī)制。其中，IL-1作為T(mén)h17分化和活化的關(guān)鍵因子，在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。SIGIRR作為抑制劑，可控制IL-1依賴(lài)性Th17的分化、擴(kuò)增和效應(yīng)功能，并抑制T細(xì)胞中多種IL-1依賴(lài)的信號(hào)通路發(fā)揮作用，特別是Th17增殖相關(guān)的mTOR通路 [21, 25]。
缺乏SIGIRR會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在過(guò)敏性炎癥中，SIGIRR的作用尚存在爭(zhēng)議。在IL-33依賴(lài)的氣道過(guò)敏性炎癥中，缺乏SIGIRR的小鼠表現(xiàn)為肺炎癥、脾腫大以及血清IL-5和IL-13水平升高和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加 [26-27]。
4.3 SIGIRR和腫瘤
炎癥微環(huán)境可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，而腫瘤和炎癥之間的關(guān)聯(lián)受到內(nèi)源性惡性腫瘤遺傳易感基因的激活和轉(zhuǎn)錄，以及外源性炎癥或感染的影響。這些作用機(jī)制都與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的激活有關(guān)。
SIGIRR是一種可以抑制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)的因子，其缺失會(huì)影響炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在結(jié)腸癌模型中，SIGIRR缺陷小鼠的結(jié)腸組織中會(huì)大量激活NF-κB信號(hào)，并通過(guò)影響對(duì)細(xì)胞增殖和生存至關(guān)重要的靶基因（如Cyclin D1和Bcl-xL）的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤形成 [28-29]。
同時(shí)，在這些小鼠的結(jié)腸組織中還檢測(cè)到了多種細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6和IFN-γ）和趨化因子（如MIP-2、MCP-1和CXCL1/KC）的表達(dá)增加。在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞會(huì)采取多種方式來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以避免被機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消滅 [28-29]。
SIGIRR可通過(guò)抑制IL-18通路影響NK細(xì)胞分化和功能成熟，在二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌模型和小鼠乳腺癌模型中，均顯示了SIGIRR對(duì)于腫瘤發(fā)展的抑制作用 [1, 30-32]。SIGIRR作為免疫與炎癥的負(fù)性調(diào)控因子，在腫瘤中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡明（圖4） [1]。
圖4. SIGIRR（IL-1R8）在調(diào)控NK細(xì)胞功能中的重要性 [1]
5. SIGIRR的臨床藥物研究前景
近年來(lái)，SIGIRR作為T(mén)IR家族致炎信號(hào)通路中具有鮮明特點(diǎn)的負(fù)調(diào)控分子，在感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等多種炎癥免疫相關(guān)疾病中取得了重要進(jìn)展，展現(xiàn)出了重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。TIRs介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在抵抗病原微生物的固有免疫中具有重要作用，但其過(guò)度激活引起的炎性因子大量釋放，則使機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)失衡。
SIGIRR在炎癥免疫反應(yīng)中的負(fù)性調(diào)控，可維持TIR超家族所介導(dǎo)下游信號(hào)通路平衡。ILRs和TLRs均屬于TIR超家族。TIR成員在炎癥或免疫反應(yīng)相關(guān)疾病中的正性促進(jìn)作用已被廣泛認(rèn)知，但其平衡調(diào)控研究卻鮮見(jiàn)報(bào)道。因此，SIGIRR作為機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)的“剎車(chē)”分子，擁有巨大的臨床研究?jī)r(jià)值！
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The purity of Human SIGIRR was greater than 95% as determined by SEC-HPLC.
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