轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TFR1（TFRC）：鐵穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵成員，貧血、神經(jīng)退行性疾病、癌癥新銳靶點！
日期：2023-06-25 16:01:31
轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TFR1是介導(dǎo)鐵離子進(jìn)入細(xì)胞通道的關(guān)鍵成員之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵代謝和維持鐵平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。細(xì)胞鐵缺乏可以抑制細(xì)胞生長，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但當(dāng)細(xì)胞癌變，則需要大量的鐵才能維持較高的細(xì)胞增殖率，過量的鐵將促進(jìn)腫瘤發(fā)展。鐵代謝異常已被認(rèn)為是腫瘤的特異性標(biāo)記之一。
現(xiàn)有研究證實，TFR1在許多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，成為了潛在的腫瘤標(biāo)志物，且針對TFR1進(jìn)行治療可以有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。此外，TFR1還與其它疾病如貧血、鐵代謝障礙性疾病等有關(guān)。因此，以TFR1為靶點的治療策略來靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵水平，有望在相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要作用。
1. 什么是TFR1？
1.1 TFR1的結(jié)構(gòu)
轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（Transferrin receptor protein 1，TFR1）也被稱為CD71或TFRC。TFR1/TFRC是一種II型跨膜蛋白，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵元素轉(zhuǎn)運過程的最重要膜蛋白。TFR1是由兩個同源二聚體的亞基通過二硫鍵交聯(lián)而成。每個單體包含一個大的胞外C端區(qū)域，一個單跨膜區(qū)域及一個短的N端區(qū)域。C端區(qū)域作為外功能區(qū)，包含了與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）相結(jié)合的位點（圖1） [1-3]。目前已發(fā)現(xiàn)兩種轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，分別是TFR1和TFR2，它們在結(jié)構(gòu)和功能上都比較相似。在正常生理條件下，TFR1與轉(zhuǎn)鐵蛋白Tf發(fā)生相互作用，促進(jìn)鐵的吸收。這種結(jié)合形式是血液中鐵的主要存在方式 [4-5]。
圖1. TFR1的結(jié)構(gòu) [1]
1.2 TFR1的表達(dá)
TFR1是一種廣泛表達(dá)于人體幾乎所有細(xì)胞和組織類型中的膜蛋白。TFR1在人體需要鐵元素時發(fā)揮作用，介導(dǎo)鐵離子的轉(zhuǎn)運和代謝。TFR1的表達(dá)廣泛分布于免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)（如骨髓干細(xì)胞、紅細(xì)胞和白細(xì)胞）、神經(jīng)系統(tǒng)（如神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）、生殖系統(tǒng)、心臟、肝臟、腎臟等各種組織和細(xì)胞類型。TFR1的表達(dá)水平受多種因素影響，包括細(xì)胞內(nèi)鐵含量、細(xì)胞分化狀態(tài)、激素調(diào)節(jié)以及炎癥狀態(tài)等 [6-8]。
1.3 TFR1的功能
TFR1最主要的生理功能是與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）結(jié)合，通過內(nèi)吞方式介導(dǎo)細(xì)胞對鐵的攝取。因此，Tf-TFR1系統(tǒng)被認(rèn)為是機體獲取鐵離子的重要途徑。具體而言，首先，Tf和鐵離子（Fe3+或Fe2+形式）結(jié)合后，其空間結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生相應(yīng)變化，將鐵離子包入蛋白內(nèi)形成Tf-Fe2+。其次，TFR1在生理pH下與Tf-Fe2+結(jié)合，Tf-TFR1復(fù)合物被網(wǎng)格蛋白（Clathrin）通過小窩的內(nèi)吞作用內(nèi)部化（圖2） [9-11]。
隨之，胞內(nèi)Tf-TFR1復(fù)合物被運輸至內(nèi)體酸化，TFR1和Tf的氨基酸殘基相互作用，引起構(gòu)象改變促使鐵離子釋放，TFR1通過高爾基復(fù)合體循環(huán)至細(xì)胞表面完成鐵離子運輸?？傊?，TFR1在細(xì)胞和組織中扮演著重要角色，通過TFR1的調(diào)節(jié)來平衡細(xì)胞內(nèi)鐵含量，維持人體鐵穩(wěn)態(tài)是保證人體各項生理機能正常運作的必要條件 [9-11]。
圖2. Tf-TFR1系統(tǒng)平衡細(xì)胞內(nèi)鐵含量 [1]
2. TFR1相關(guān)的調(diào)控機制
TFR1是細(xì)胞最重要的鐵元素攝取因子。TFR1表達(dá)量下降或異常會導(dǎo)致細(xì)胞缺鐵，而過多的鐵則可能催化活性氧（ROSs）并損傷生物大分子。為了確保充足的鐵元素同時避免其毒性，細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出多種機制來調(diào)控TFR1表達(dá)水平。盡管TFR1異常表達(dá)在多種疾病中發(fā)揮作用，但其分子機制和作用仍未完全明確。因此，還需要更深入地研究和探索。
TFR1的表達(dá)受多種刺激條件調(diào)控。在轉(zhuǎn)錄水平中，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生缺氧時，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）和其他轉(zhuǎn)錄因子如c-Myc、GATA1、Ets-1以及促紅細(xì)胞生成素Stat5可以促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。TFR1的轉(zhuǎn)錄后水平主要由IRP1和IRP2調(diào)控，它們與TFR1 mRNA中的IRE結(jié)合來影響基因表達(dá) [12-14]。
在翻譯后水平，CD133（PROM1）是TFR1轉(zhuǎn)運鐵元素過程中的負(fù)調(diào)節(jié)因子，同時EGF受體、c-Abl分子和MARCH8分子可能也參與其中。如下圖所示，一項研究揭示FLCN有可能在翻譯、或者翻譯后水平調(diào)控TFR1的表達(dá)，即Tf-TFR1復(fù)合物可與含有Rab11蛋白的循環(huán)內(nèi)體相結(jié)合，回到細(xì)胞膜上（圖3）[12-16]。
TFR1在疾病中發(fā)揮調(diào)控作用。例如，在膠質(zhì)瘤中，TFR1通過炎癥反應(yīng)，細(xì)胞周期，DNA損失及DNA甲基化等機制參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，PD1信號，如IL17，IL18，NF-kβ，FOXM1，F(xiàn)OCAL及JAK-STAT信號可能是TFR1調(diào)控的關(guān)鍵信號通路 [17-19]。在神經(jīng)干細(xì)胞中敲除TFR1發(fā)現(xiàn)，條件性敲除小鼠有癲癇的癥狀。并且在此研究中還發(fā)現(xiàn)GluA2在海馬神經(jīng)元突觸上表達(dá)增加，其中突觸前的神經(jīng)遞質(zhì)釋放能力下降，突觸后長時程增強（LTP）受到一定的抑制 [20-22]。
圖3. FLCN通過Rab11A調(diào)控Tf-TFR1蛋白的回收運輸 [16]
3. TFR1在腫瘤、神經(jīng)退行性等疾病中的作用
正常人體鐵代謝處于平衡狀態(tài)，當(dāng)其中的某一調(diào)控環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常導(dǎo)致平衡被打破時，會影響細(xì)胞內(nèi)自由基形成并加速氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)展，同時也可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展。TFR1作為細(xì)胞攝取鐵元素過程中最重要的調(diào)控受體，在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。
3.1 TFR1和腫瘤
現(xiàn)有研究表明TFR1在甲狀腺癌 [23]、食管鱗狀細(xì)胞癌 [24]、乳腺癌 [25]、肝癌 [26]、結(jié)腸癌 [27]、白血病 [28]、肺癌 [29]、胰腺癌 [30]、鼻咽癌 [30]等惡性腫瘤中顯著表達(dá)。但在部分惡性腫瘤中，TFR1表達(dá)情況尚不明確，其中包括：前列腺癌、睪丸癌等。例如，在肝癌中，TFR1在肝癌中的表達(dá)與甲胎蛋白和血清凝血酶原的濃度有關(guān) [26]；在乳腺癌中，敲降IRP2表達(dá)，可提高鐵蛋白重鏈的表達(dá)，并下調(diào)TFR1蛋白表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長 [25, 31]；在結(jié)腸癌中，TFR1的高表達(dá)可激活I(lǐng)L-6/IL-11-Stat3信號通路，促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖和凋亡，從而加重結(jié)腸黏膜的損傷并導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生 [27, 32]。
3.2 TFR1和神經(jīng)退行性疾病
鐵代謝的紊亂是引發(fā)神經(jīng)退行性疾病的病理生理機制之一。鐵在大腦中的蓄積，與阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)退行性疾病有關(guān) [33]。阿爾茨海默病是最常見神經(jīng)退行性疾病之一，其主要以淀粉樣斑塊的積聚以及某些神經(jīng)元的丟失為發(fā)病特征。有研究表明，抑制阿爾茲海默模型小鼠大腦顳葉皮層中的鐵攝取蛋白TFR1、TF以及DMT1的表達(dá)，可有效緩解鐵過載狀態(tài) [34-35]。
3.3 TFR1和貧血
TFR1與Tf復(fù)合物的結(jié)合，對紅細(xì)胞生成過程中細(xì)胞獲取鐵元素有著重要意義。當(dāng)人體內(nèi)發(fā)生缺鐵或者紅細(xì)胞生成增多時，TFR1的表達(dá)將被反應(yīng)性上調(diào)。臨床研究證實，地中海貧血小鼠體內(nèi)的溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTFR1）和TF的水平都顯著高于正常值。進(jìn)一步研究揭示，TFR1在β-地中海紅系前體細(xì)胞中異常高表達(dá)，降低TFR1的表達(dá)可有效調(diào)節(jié)貧血小鼠中無效紅細(xì)胞的生成并改善小鼠的貧血以及鐵過載情況 [6, 36]。
3.4 TFR1和其它疾病
TFR1不僅參與細(xì)胞鐵離子運輸，有研究提示TFR1還可作為多種病毒受體介導(dǎo)HCV與宿主細(xì)胞膜融合，在HCV入胞過程中發(fā)揮重要作用。丙型肝炎病毒（HCV）是導(dǎo)致慢性化肝炎、原發(fā)性肝癌的主要病原體。因此，TFR1作為HCV抗病毒靶點的潛在可能性值得關(guān)注 [37-39]。在神經(jīng)元中，研究發(fā)現(xiàn)TFR1對mGlul的轉(zhuǎn)運起到重要的調(diào)節(jié)作用，并且可能參與了mGlul信號通路，且對小腦的運動協(xié)調(diào)能力起到影響 [40-41]。
4. TFR1的臨床在研藥物
目前已有多款針對轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFR1)的臨床藥物正在研發(fā)中（表1），這些藥物主要用于貧血、鐵代謝障礙性疾病、感染、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等治療。其中，PPMX-T003、CX-2029、DYNE-251和Trontinemab等藥物已處于臨床1/2期。近年來，基于TFR1的靶向治療策略在不斷發(fā)展。有研究利用TFR1提高抗體跨越血腦屏障的轉(zhuǎn)運能力，并與抗β-淀粉樣肽單抗相結(jié)合形成特異性復(fù)合抗體，以提高阿爾茨海默病患者的治療效果 [42-43]。
同時，抗TFRC的抗體JST-TFR09和抗TFRC單克隆抗體A24分別可抑制腫瘤細(xì)胞對鐵元素的攝取，以及誘導(dǎo)T系細(xì)胞白血病中惡性細(xì)胞的凋亡 [44-45]。這些研究提示，TFR1有望成為有效的靶標(biāo)分子參與到多種疾病的臨床治療。未來，隨著TFR1相關(guān)研究的不斷深入和完善，有望為患者提供更加精準(zhǔn)、有效的治療，為他們帶來更多的獲益和新希望。
| 藥物 | 靶點 | 作用機制 | 在研適應(yīng)癥 | 藥物最高研發(fā)狀態(tài)（全球） | 藥物類型 | 在研機構(gòu) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Human apotransferrin(Prothya Biosolutions) | TFR2 + TFR1 | TFR2激動劑、TFR1刺激劑 | 先天性無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥；β地中海貧血 | 臨床2/3期 | 蛋白類藥物 | Prothya Biosolutions Netherlands |
| PPMX-T003 | TFR1 | TFR1拮抗劑 | 大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。徽嫘约t細(xì)胞增多癥 | 臨床1/2期 | 未知 | 株式會社英仙蛋白質(zhì)科學(xué) Perseus Proteomics, Inc.； 廣島大學(xué) Hiroshima University； 學(xué)校法人東海大學(xué) Tokai University |
| CX-2029 | TFR1 | TFR1拮抗劑 | 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；食管癌；非小細(xì)胞肺癌 | 臨床1/2期 | 單克隆抗體；ADC | 西托姆克斯治療公司 CytomX Therapeutics, Inc. |
| DYNE-251 | TFR1 | TFR1拮抗劑、RNA干擾 | 杜氏肌營養(yǎng)不良癥 | 臨床1/2期 | 反義寡核苷酸 | Dyne Therapeutics, Inc. |
| Trontinemab | APP+TFR1 | APP抑制劑、TFR1拮抗劑 | 阿爾茨海默病 | 臨床1/2期 | 雙特異性抗體 | F. Hoffmann-La Roche Ltd. |
| INA-03 | TFR1 | TFR1拮抗劑 | 急性雙表型白血病、急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病 | 臨床1期 | 生物藥 | 英納特利斯 Inatherys SAS； 尚波立及愛琳卡默茲中心 Institut Jean Paoli & Irene Calmettes |
| Delpacibart Etedesiran | TFR1 | TFR1拮抗劑 | / | 臨床階段不明 | 抗體核酸偶聯(lián)藥物 | / |
| Delpacibart | TFR1 | TFR1拮抗劑 | / | 臨床階段不明 | 單克隆抗體 | / |
| FORCE-M23D | TFR1 + Dystrophin | TFR1拮抗劑、Dystrophin抑制劑 | 良性假肥大性肌營養(yǎng)不良癥 | 臨床申請 | 抗體核酸偶聯(lián)藥物 | Dyne Therapeutics, Inc. |
| TXB4-BC1 | CD20 + TFR1 | CD20抑制劑、TFR1拮抗劑 | 淋巴瘤 | 臨床前 | 雙特異性抗體 | Ossianix, Inc. |
| TXB4-BC3 | PDL1 + TFR1 | PDL1抑制劑、TFR1拮抗劑 | 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 | 臨床前 | 雙特異性抗體 | Ossianix, Inc. |
| FORCE-FM10 | DUX4 + TFR1 | DUX4抑制劑、TFR1拮抗劑 | 1a型面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥 | 臨床前 | 抗體核酸偶聯(lián)藥物 | Dyne Therapeutics, Inc. |
| INA-01 | TFR1 | TFR1拮抗劑 | 腫瘤 | 臨床前 | 單克隆抗體 | 英納特利斯 Inatherys SAS |
| PGT (OncBioMune) | TFR1 | TFR1刺激劑 | 腎腫瘤、肺癌、卵巢癌 | 臨床前 | 生物藥 | Theralink Technologies, Inc.； 昂克拜慕恩有限責(zé)任公司 OncBioMune, Inc. |
| TXB4-BC2 | EGFRvIII + TFR1 | EGFRvIII拮抗劑、TFR1拮抗劑 | 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 | 臨床前 | 雙特異性抗體 | Ossianix, Inc. |
| Bicycle oligonucleotide therapeautics(Bicycle Therapeutics) | TFR1 | TFR1拮抗劑 | 神經(jīng)肌肉疾病 | 臨床前 | 寡核苷酸 | 拜斯科醫(yī)療有限公司 Bicycle Therapeutics Plc； Ionis Pharmaceuticals, Inc. |
| Rutherrin | TFR1 | TFR1拮抗劑 | 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌 | 臨床前 | 未知 | 錫拉萊斯科技有限公司 Theralase Technologies, Inc. |
| KB-121 | TFR1 | TFR1拮抗劑 | 伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤 | 臨床前 | 單克隆抗體 | Gemopharm OOO |
| TE-5200 | CD49d + TFR1 | CD49d拮抗劑、TFR1拮抗劑 | 多發(fā)性硬化癥 | 藥物發(fā)現(xiàn) | 雙特異性抗體 | 免疫功坊股份有限公司 Immunwork, Inc. |
| TE-5126 | CB + EDG6 + SIPR1 + SIPR2 + SIPR3 + TFR1 | CB拮抗劑+EDG6調(diào)節(jié)劑+SIPR1調(diào)節(jié)劑+SIPR2調(diào)節(jié)劑+SIPR3調(diào)節(jié)劑+TFR1拮抗劑 | 多發(fā)性硬化癥 | 藥物發(fā)現(xiàn) | 單克隆抗體；ADC | 免疫功坊股份有限公司 Immunwork, Inc. |
| TE-5300 | APP + TFR1 | APP抑制劑、TFR1拮抗劑 | 阿爾茨海默病 | 藥物發(fā)現(xiàn) | 雙特異性抗體 | 免疫功坊股份有限公司 Immunwork, Inc. |
| TXB4-LS1 | IDUA + TFR1 | IDUA inhibitor、TFR1拮抗劑 | 黏多糖貯積癥I型 | 藥物發(fā)現(xiàn) | 融合蛋白 | Ossianix, Inc. |
| Monoclonal antibody 42/6 | TFR1 | TFR1拮抗劑 | / | 臨床1期 | 單克隆抗體 | / |
| MAT-201 | TFR1 | TFR1拮抗劑 | / | 藥物發(fā)現(xiàn) | 單克隆抗體 | / |
| Lysosomal storage disease therapeutics (bioOasis) | TFR1 | TFR1調(diào)節(jié)劑、酶替代物 | / | 藥物發(fā)現(xiàn) | 酶；偶聯(lián)藥物 | / |
| Anti-CD19 monoclonal antibody-liposomal sodium butyrate conjugate | TFR1 | TFR1拮抗劑 | / | / | 單克隆抗體；ADC | / |
表1：TFR1的臨床在研藥物
為鼎力協(xié)助各藥企針對TFR1在貧血、鐵代謝障礙性疾病、感染、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等臨床中的研究，CUSABIO推出TFR1活性蛋白產(chǎn)品（Code: CSB-MP3648HU)，助力您在TFR1機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
Recombinant Human Transferrin receptor protein 1(TFRC),partial (Active) (Code: CSB-MP3648HU)
High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Human TFRC at 2μg/mL can bind Anti-TFRC recombinant antibody (CSB-RA023441MA1HU), the EC50 is 3.305-8.220 ng/mL.
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