靶向藥研發(fā)團(tuán)寵：ADC藥物的進(jìn)階之路
日期：2022-01-20 16:51:21
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ADC技術(shù)的發(fā)展歷程可大致分為4個(gè)階段：
第一代屬不成熟的早期嘗試；
第二代屬于采用化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)，產(chǎn)品是不同DAR值組分的混合物，加之偶聯(lián)不穩(wěn)定，安全窗窄，成藥挑戰(zhàn)較高；
第三代為定點(diǎn)定量偶聯(lián)技術(shù)，采用低DAR值、高毒素的路線，均一性好，但實(shí)際臨床表現(xiàn)仍在探索；
最先進(jìn)的第四代ADC技術(shù)為高DAR值、中低毒素的技術(shù)路線，在穩(wěn)定性、均一性方面均大幅提升。
像所有新技術(shù)發(fā)展的路徑一樣，大多數(shù)的第一代的產(chǎn)品因?yàn)橛泻芏嗳毕莩闪伺诨?。吉妥單?/span>（Gemtuzumab ozogamicin）是由比利時(shí)聯(lián)合化工集團(tuán)和輝瑞研發(fā)的是一種First-in-Class人源化單克隆抗體和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）（圖一），是一種CD33抑制劑和DNA抑制劑，其中抗體為重組人源化抗CD33單抗，細(xì)胞毒素為卡奇霉素。該藥于2000年05月17日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Mylotarg，用于治療急性髓細(xì)胞樣白血病。但不幸的是，在批準(zhǔn)后的多項(xiàng)研究中，Mylotarg與化療相結(jié)合并未表現(xiàn)出比單獨(dú)化療更高的生存率和更高的致死毒性率，于2010年撤市。
第一代ADC藥物失敗的原因主要包括這兩方面：
一方面是linker的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在未達(dá)到靶點(diǎn)時(shí)就易被水解，以至于不能實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)，導(dǎo)致藥效有限；
另一方面是血液中藥物濃度低于治療有效濃度，而靶點(diǎn)抗原低表達(dá)又導(dǎo)致藥物遞送量少，細(xì)胞內(nèi)藥物不足以殺死細(xì)胞。
維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin）是由Millennium Pharmaceuticals Inc和Seattle Genetics Inc研發(fā)的是一種First-in-Class嵌合單克隆抗體和抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是一種CD30調(diào)節(jié)劑和微管蛋白聚合抑制劑。該藥于2011年8月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Adcetris，用于治療蕈樣真菌病，原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤，霍奇金病，間變大細(xì)胞淋巴瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。其中單抗選擇性靶向CD30，細(xì)胞毒素MMAE作用于微管蛋白。
恩美曲妥珠單抗（Ado-trastuzumab emtansine）是由基因泰克研發(fā)的是一種First-in-Class抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和人源化單克隆抗體，是一種抗HER2，微管蛋白抑制劑和微管蛋白聚合抑制劑。該藥于2013年2月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Kadcyla，用于治療之前接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類化療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。Kadcyla，是一個(gè)靶向HER2 抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC)，含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠單抗(Trastuzumab)和微管抑制劑DM1(美登素衍生物)，兩者通過(guò)穩(wěn)定硫醚連接物(MCC)共價(jià)連接。
第二代ADC藥物的研發(fā)中，mAb技術(shù)得到改進(jìn)，單克隆抗體被仔細(xì)選擇，提高了腫瘤細(xì)胞靶向性，并減少與健康細(xì)胞交叉反應(yīng)。與第一代ADC相比，第二代ADC具有更好的CMC特性。從2011-2017間FDA批準(zhǔn)的三種二代ADC藥物來(lái)看（Adcetris、Kadcyla、ozogamicin），第二代ADC藥物顯示出良好的臨床療效和安全性。但是它們并不是沒有缺點(diǎn)。它們的問(wèn)題主要存在于抗體的載藥率(Drug-to-Antibody Ratio/ DAR)，第二代ADC藥物的DAR為8，但是一般DAR為3-4比較合適，DAR > 4會(huì)出現(xiàn)較低的耐受性與內(nèi)療效、較高的血漿清除率；由于細(xì)胞毒素并沒有非常特異的靶點(diǎn)，所以存在嚴(yán)重的肝毒性等不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療窗口很窄；同時(shí)，ADCs藥物的細(xì)胞穿透能力有限，這也影響了它們的治療效果與毒副作用。
自2018年Lumoxiti（阿斯利康）獲批后，第三代ADC藥物（以Polivy為代表）密集獲批，ADC藥物邁入了爆發(fā)期。僅2019年一年就有Polivy、Padcev、Enhertu三個(gè)ADC藥物獲批上市。隨后至今，Trodelvy、Blenrep和Zynlonta相繼密集獲批。
維博妥珠（Polatuzumab vedotin）是由基因泰克和Seattle Genetics研發(fā)的是一種First-in-Class抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和人源化單克隆抗體，是一種抗CD79B和微管蛋白聚合抑制劑。該藥于2019年6月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Polivy，用于治療彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤和B-細(xì)胞淋巴瘤。
Polivy由三個(gè)部分組成：抗體（Antibody，抗CD79b的抗體）；連接物（Linker，可裂解的蛋白酶連接肽）；細(xì)胞毒素（MMAE，一甲基澳瑞他汀E）。
第三代ADC藥物綜合了一代二代失敗的因素，利用小分子藥物與單克隆抗體的位點(diǎn)特異性結(jié)合，產(chǎn)生DARs為2或4的ADC，這種ADC藥物毒性降低，無(wú)未結(jié)合的單克隆抗體，穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)大大提高，偶聯(lián)脫落速度更低，藥物活性高，低抗原水平下的細(xì)胞活性高。
正如開篇所提及到的，第四代ADC技術(shù)為高DAR值、中低毒素的技術(shù)路線，在穩(wěn)定性、均一性方面均大幅提升。其特點(diǎn)之一是啟用了喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑作為低毒性的毒素。
第四代ADC藥物以戈沙妥組單抗（Sacituzumab govitecan）為代表，戈沙妥組單抗是由Immunomedics Inc研發(fā)的是一種First-in-Class抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和人源化單克隆抗體，是一種TOP1抑制劑和抗Trop-2。該藥于2020年4月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Trodelvy，用于治療三陰性乳腺腫瘤和移行細(xì)胞癌。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。
值得一提的是，Trodelvy作為一款靶向Trop-2的新型、首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），曾被FDA授予加速批準(zhǔn)權(quán)，優(yōu)先審評(píng)權(quán)，突破性療法資格認(rèn)定和FDA藥物評(píng)審快速通道。FDA完全批準(zhǔn)Trodelvy是基于一項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)——ASCENT，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，Trodelvy將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%，中位無(wú)進(jìn)展生存期由化療的1.7個(gè)月提升至4.8個(gè)月；死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，總生存期由6.9個(gè)月提升至11.8個(gè)月。
在過(guò)去的十年中，ADCs已經(jīng)通過(guò)選擇更好的細(xì)胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進(jìn)。然而，它仍存在一些局限性（如有限的實(shí)體瘤滲透性和毒性）以及耐藥機(jī)制的出現(xiàn)。為了克服這些局限性，人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統(tǒng)、非內(nèi)化抗原靶點(diǎn)、新的細(xì)胞毒性藥物和位點(diǎn)特異性生物偶聯(lián)方法來(lái)促進(jìn)ADC的發(fā)展。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證，但這一領(lǐng)域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結(jié)果。相信ADC未來(lái)的十年將會(huì)迎來(lái)更加輝煌的前景。
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