HER2：原癌驅(qū)動基因，也是腫瘤耐藥新靶點？
日期：2021-04-01 16:19:05
近期，在國際學(xué)術(shù)期刊Nature子刊《cell death & disease》在線發(fā)表題為“Targeting transcription of MCL-1 sensitizes HER2-amplified breast cancers to HER2 inhibitors” [1] 的研究論文引起了關(guān)注。該研究發(fā)現(xiàn)通過MCL-1抑制劑聯(lián)合HER2抑制劑，能夠有效逆轉(zhuǎn)HER2擴增的乳腺癌細胞對藥物的耐受，該研究為耐藥腫瘤的治療提供了新的方向，實用意義較大。近年來，HER2在癌癥靶向治療中扮演的角色已越來越受到重視。那么，HER2是什么？HER2在腫瘤靶向治療中的作用如何？一起來了解一下。
1、HER2的結(jié)構(gòu)及其功能
人表皮生長因子受體2（HER2，也稱ERBB2）是表皮生長因子受體家族（EGFR）中的一員 [2]。HER2基因定位于染色體17q21，其編碼產(chǎn)物是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，分子量約為185 kD，又稱為p185 [3, 4]。如圖1所示，HER2蛋白結(jié)構(gòu)由3部分組成，胞外結(jié)合域（the extracellular domain，ECD）、跨膜結(jié)構(gòu)域（a transmembrane domain，TM）和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（an intrcellular domain，ICD）。胞外區(qū)可分4個亞結(jié)構(gòu)域（I-IV），I、III亞結(jié)構(gòu)域為配體的結(jié)合位點，II、IV亞結(jié)構(gòu)域存在豐富的半胱氨酸，可以形成同源或異源二聚體?？缒^(qū)為α螺旋結(jié)構(gòu)。胞內(nèi)區(qū)包含了多個重要的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)成酪氨酸激酶的活性位點 [5, 6]。
圖1. HER2結(jié)構(gòu)
*圖片來源于Nature Structural & Molecular Biology 出版物[5]。
HER2具有酪氨酸激酶活性，在組織發(fā)育中起至關(guān)重要的作用，是胚胎發(fā)育所必需的 [7]。然而，在正常成年人機體組織中，HER2通常低表達或不表達。HER2的過表達往往會引起正常生物學(xué)功能的紊亂 [8]。許多研究表明，HER2的表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān) [9]。
2、HER2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結(jié)合的配體，必須與家族其他成員組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構(gòu)象發(fā)生改變，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性，從而啟動下游信號傳導(dǎo)通路 [10]。HER2主要參與細胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路以及細胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路 [11]。
圖2. HER2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
*圖片來源于China National GeneBank (CNGB) [12]。
如圖2所示，HER2與其家族中的HER3、HER4等形成異源二聚體，胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性激活。進而，在細胞膜內(nèi)，鳥苷酸交換因子（SOS）與受體的結(jié)合使質(zhì)膜RAS•GDP轉(zhuǎn)換為RAS•GTP。隨后，激活絲氨酸-蘇氨酸激酶（RAF）和具有雙重激酶活性的MEK。最終，級聯(lián)激活絲裂原活化蛋白激酶（ERK）。ERK的激活可將信號轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，活化多種轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄（如c-myc，c-fos和c-jun），引起細胞的增殖 [13]。另一方面，HER2的激活可活化三磷酸肌醇（PI3K），誘導(dǎo)AKT活化，進一步激活mTOR。PI3K-AKT-mTOR信號通路與細胞生長、增殖以及凋亡等密切相關(guān) [14]。更為重要的是，許多研究表明HER2所介導(dǎo)的這兩條信號通路與多種癌癥疾病緊密相關(guān) [15]。
3、HER2在腫瘤疾病中的作用
前面提到，HER2與其他HER家族基因形成異源二聚體，激活下游信號，促進癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移 [13-15]。研究發(fā)現(xiàn)HER2與多種癌癥相關(guān)，包括乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌等 [16, 17]。其中，HER-2在乳腺癌和胃癌中的研究最為成熟。
HER2作為一個原癌基因，通過高水平的擴增來誘導(dǎo)蛋白在細胞膜上過表達，從而使細胞獲得致癌性，這在乳腺癌相關(guān)的研究中報道較多。有研究表明，約20%-30%的乳腺癌患者中HER2基因過度表達。HER2過表達的乳腺癌浸潤性強、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生早、病人預(yù)后差 [18]。進一步的證據(jù)表明，HER2過表達的乳腺癌患者對化學(xué)療法和激素療法的反應(yīng)較差 [19]。
另外，有研究提示HER2突變在乳腺癌發(fā)病、發(fā)展及抗HER2靶向耐藥中起著重要作用。HER2的突變大部分位于酪氨酸激酶域或胞外域，可能是導(dǎo)致乳腺癌的一個重要因素 [20]。HER2基因過表達，對于乳腺癌的預(yù)后評價及指導(dǎo)治療有及其重要的價值。近年來，以HER2為靶點的乳腺癌靶向治療一直是研究的熱點。
其次，在胃癌中，有超過20%胃癌患者HER2過表達。有數(shù)據(jù)表明，HER2的靶向治療顯著延長了HER2陽性晚期胃癌患者的生存期 [21]，但也有研究發(fā)現(xiàn)HER2與胃癌預(yù)后無關(guān) [22]。盡管HER2單克隆抗體成為靶向治療的熱點，但HER2與預(yù)后的關(guān)系仍有爭議。通過對HER2與胃癌預(yù)后關(guān)系的深入研究，有望為胃癌治療提供新途徑。
4、HER2靶向治療及臨床前景
HER2靶向藥物——曲妥珠單抗是第一個用于實體瘤治療的分子靶向藥物，開啟了科學(xué)家探索癌癥分子靶向藥的大門。目前已上市的抗HER2靶向藥物主要為：①曲妥珠單抗、帕妥珠單抗：兩藥合用可以互補增強對HER2通路的抑制。②抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）：T-DM1（trastuzumab emtansine）是新型ADC，由曲妥珠單抗和細胞毒藥物DM1連接而成，DM1發(fā)揮細胞毒作用，同時曲妥珠單抗發(fā)揮抗腫瘤作用。③拉帕替尼：可同時抑制HER1、HER2，從而阻斷下游信號傳導(dǎo)。④吡咯替尼：一種口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時抗EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。
HER2在多種惡性腫瘤中高表達，其中HER2過表達在相當大比例的乳腺癌中可見，且患者預(yù)后較差。目前，HER2靶向藥物治療乳腺癌已取得顯著的臨床療效，數(shù)據(jù)表明曲妥珠單抗，T-DM1，帕妥珠單抗在治療過表達HER2的乳腺癌中，對患者預(yù)后有顯著的改善作用 [23]。此外，針對胃癌、結(jié)直腸癌的研究也在進行中。其中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌的二線治療中顯示突出的療效 [24]。曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，有效且耐受良好 [25]。為進一步優(yōu)化治療策略，科學(xué)家們正在探索藥物機制和耐藥性相關(guān)的研究。HER2靶向藥物治療正在為癌癥帶來新的希望。
近二十年的腫瘤治療歷程中，抗HER2治療取得了許多令人鼓舞的進展，新的抗HER2藥物的出現(xiàn)，使腫瘤患者有了更多的選擇，雙靶的聯(lián)合也提高了療效，抗體-藥物的結(jié)合使用使細胞毒作用發(fā)揮更充分，多靶點新藥進一步降低了復(fù)發(fā)風險。如今，靶向治療扮演了越來越重要的角色。靶向藥物的副作用小，療效顯著，在改善患者生存質(zhì)量的同時，也創(chuàng)造了巨大的市場機會。2020年乳腺癌新發(fā)病例數(shù)達226萬人，首次超過肺癌（220萬人）?？笻ER2抗體也隨著乳腺癌、胃癌等患病人數(shù)的不斷上漲，需求量也不斷增加。近年來，針對HER2靶點設(shè)計的藥物一直是研究的熱門，抗HER2抗體必將有巨大的市場剛性需求。
HER2蛋白
Recombinant Human Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2(ERBB2),partial (Active) （CSB-MP007763HU）
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
-AC1.jpg)
Immobilized HER2 at 2 μg/ml can bind Trastuzumab, the EC50 is 2.179-2.825 ng/ml.
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