NRG1：極具潛力疾病治療靶點(diǎn)，NRG1融合更為罕見(jiàn)致癌基因

1. NRG1的結(jié)構(gòu)和功能

NRG1（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1，又稱為ARIA、HRG、GGF、NDF），是表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor, EGF）家族成員之一，分子量為44 kD ^{[4, 5]}。NRG1蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)主要包括：胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)、跨膜區(qū)、近膜序列、胞外的EGF樣結(jié)構(gòu)域、免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和氨基酸序列（圖1）。NRG1基因通過(guò)選擇性啟動(dòng)子的使用和剪接，會(huì)形成4個(gè)亞型：I型NRG1~VI型NRG1，其中最主要的是I型~III型3種不同的NRG1亞型。所有類型的NRG1都含有α、β兩種EGF樣結(jié)構(gòu)域。EGF樣受體結(jié)合域是ERBB受體酪氨酸激酶活化的必要條件，位于胞外結(jié)構(gòu)域的近膜區(qū) ^[6]。

圖1. NRG1蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

*本圖來(lái)源于Prolactin 出版物^[6]。

NRG1主要表達(dá)于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元以及乳腺、心肌、肺、腎、肝等器官，在神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、乳腺發(fā)育中起重要作用 ^{[4, 5]}。有研究發(fā)現(xiàn)，NRG1β在神經(jīng)系統(tǒng)、心肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)較NRG1α高，而NRG1α在乳腺中的表達(dá)較NRG1β高 ^{[7, 8]}。此外，越來(lái)越多的研究表明NRG1融合與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān) ^{[4, 5]}。

2. NRG1蛋白的受體

NRG1是EGF配體家族的一員，與ERBB家族受體酪氨酸激酶結(jié)合參與細(xì)胞的生物學(xué)進(jìn)程 ^[9]。ERBB受體共有四種：ERBB1、ERBB2、ERBB3和ERBB4。NRG1介導(dǎo)的信號(hào)主要經(jīng)由ERBB2、ERBB3和ERBB4 （圖2）^[6]。事實(shí)上，ERBB受體之間往往形成同二聚體或異二聚體形式，再與配體NRG1發(fā)生反應(yīng)。其中，ERBB2自身無(wú)法形成同源二聚體，需要ERBB3或ERBB4的參與形成異源性二聚體，才能與NRG1結(jié)合。NRG1作為ERBB的激動(dòng)劑或配體，與ERBBs結(jié)合后，形成二聚體復(fù)合物NRG1/ERBBs，激活信號(hào)通路 ^{[6, 9, 10]}。

圖2. 不同亞型NRG1與受體結(jié)合

*本圖來(lái)源于Prolactin 出版物^[6]。

此外，如圖3所示，NRG1能與很多其他不同的基因位點(diǎn)融合，比如CD74，SLC3A2，SDC4等，形成新的融合基因后在細(xì)胞膜上表達(dá)對(duì)應(yīng)的融合蛋白，NRG1基因融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG樣結(jié)構(gòu)域，使NRG1融合可持續(xù)與ERBB受體（ERBB2和ERBB4）成員結(jié)合。由此，NRG1融合會(huì)導(dǎo)致相關(guān)信號(hào)通路持續(xù)活化，引起細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 ^[11]。

圖2. NRG1融合保留NRG1的EGF樣結(jié)構(gòu)域

*本圖來(lái)源于Clinical Cancer Research 出版物^[11]。

3. NRG1介導(dǎo)的信號(hào)通路

NRG1通過(guò)NRG1/ERBBs信號(hào)系統(tǒng)，啟動(dòng)了復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶C（PKC）和Janus激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）。NRG1參與這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化，引起細(xì)胞的增殖、分化和抗凋亡變化，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)功能 ^[12]。

如圖4所示，在雪旺細(xì)胞中，NRG1結(jié)合ERBB3/ERBB2異源二聚體，進(jìn)一步介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活了多種信號(hào)級(jí)聯(lián)，其中包括Ras、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（Erk1/2）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt通路、Ca²⁺的動(dòng)員、Ca²⁺依賴性蛋白激酶C（PKC）和NFAT活性。NRG1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化影響了雪旺細(xì)胞的存活、增殖、遷移、分化等活動(dòng) ^[13]。

圖2. NRG1結(jié)合ERBB3/ERBB2激活下游通路

*本圖來(lái)源于Academic Press 出版物^[13]。

4. NRG1在疾病中的作用

4.1 NRG1和神經(jīng)相關(guān)疾病

NRG1作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，它可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，抑制神經(jīng)元凋亡，還能誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)，如果NRG1或NRG1/ERBB發(fā)生異常，可能造成神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，如阿爾茨海默癥（AD）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）等 ^[14]。

NRG1在突觸可塑性方面起重要作用，NRG1/ERBB4介導(dǎo)的信號(hào)與神經(jīng)紊亂有關(guān) ^[15]。此外，NRG1是精神分裂癥的易感基因，研究發(fā)現(xiàn)，NRG1高表達(dá)者發(fā)生精神分裂癥的幾率要高于未表達(dá)者 ^[16]。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞中，NRG1分泌多種神經(jīng)因子和生物活性物質(zhì)為神經(jīng)軸突再生提供支持和引導(dǎo)。高表達(dá)的NRG1使雪旺細(xì)胞在神經(jīng)損傷的再生和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮更大效能 ^[13]。

4.2 NRG1和心臟相關(guān)疾病

除了神經(jīng)系統(tǒng)，NRG1對(duì)于心臟正常發(fā)育也必不可少，在心臟的發(fā)育及功能維持方面發(fā)揮著重要的作用。有研究顯示，間歇運(yùn)動(dòng)可通過(guò)激活心肌NRG1及其受體表達(dá)，上調(diào)PI3K/Akt蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心臟功能 ^[17]。

4.3 NRG1和癌癥相關(guān)疾病

越來(lái)越多的研究也表明，NRG1能調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)功能，NRG1/ERBBs參與到復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，有時(shí)NRG1表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，但有時(shí)NRG1表達(dá)的細(xì)胞會(huì)發(fā)生癌細(xì)胞凋亡，起到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用 ^{[18, 19]}。

在正常乳腺細(xì)胞中，NRG1表達(dá)正常，但在乳腺癌細(xì)胞中，NRG1表達(dá)極少，研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)NRG1表達(dá)會(huì)增加巢狀的細(xì)胞增殖，提示NRG1在乳腺癌中可能是抑癌基因，NRG1的失活或者缺失可能會(huì)誘導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展 ^[20]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中，靶向抑制NRG1的表達(dá)，能促進(jìn)NSCLC的增殖、侵襲和遷移，提示NRG1對(duì)非小細(xì)胞肺癌影響存在正向調(diào)節(jié)作用 ^[21]。然而在結(jié)直腸癌中，研究者發(fā)現(xiàn)亞型NRG1 Ⅲ 在結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào)，可能共同參與了結(jié)直腸癌的進(jìn)展，提示NRG1可作為結(jié)直腸癌早期診斷和靶向治療新的候選靶基因 ^[22]。

近幾年，最引人關(guān)注的是，NRG1融合異常導(dǎo)致的腫瘤。有數(shù)據(jù)表明，NRG1融合發(fā)生比例最高的是非小細(xì)胞肺癌，同時(shí)它還常見(jiàn)于腎癌、甲狀腺癌、膽囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌以及肉瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌等癌癥中 ^[23]。這將為更多腫瘤患者提供靶向治療的機(jī)會(huì)。

5、NRG1的研發(fā)藥物及臨床前景

NRG1在神經(jīng)、心臟等器官中起到重要作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，NRG1的異常表達(dá)和NRG1的融合往往會(huì)引發(fā)神經(jīng)和心臟功能問(wèn)題。最新數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)Salubris研發(fā)的NRG1融合抗體藥物JK07，適應(yīng)癥為慢性心衰，目前已處于臨床I期。這也提示，隨著人們對(duì)疾病了解的不斷加深、抗體技術(shù)的不斷進(jìn)化，抗體藥在心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、痛風(fēng)、感染和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等并非傳統(tǒng)的抗體藥適應(yīng)癥領(lǐng)域也慢慢滲透。

同樣值得關(guān)注的是，大量研究已證實(shí)，NRG1在腫瘤中扮演著兩種角色，促癌基因或抑癌基因。NRG1作為一個(gè)新星的靶點(diǎn)，其在腫瘤中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)抗NRG1或NRG1抗體在研的臨床藥物，具有較大的開(kāi)發(fā)潛力。尤其是NRG1融合的發(fā)現(xiàn)，作為一個(gè)罕見(jiàn)的致癌驅(qū)動(dòng)基因，目前的研究主要集中在針對(duì)這一全新致癌靶點(diǎn)進(jìn)行的抗體藥物開(kāi)發(fā)，比如雙特異性抗體Zenocutuzumab（MCLA-128）已獲FDA快速通道資格，且在先前接受過(guò)治療的NRG1基因融合胰腺癌患者中表現(xiàn)出了良好的療效，有望為腫瘤患者帶來(lái)新的希望。

事實(shí)上，抗體藥物已經(jīng)成為治療腫瘤的重要產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)各大藥企也將抗體藥物作為研發(fā)重點(diǎn)，也是藥企開(kāi)拓市場(chǎng)的明星產(chǎn)品。2020年我國(guó)抗體藥物產(chǎn)業(yè)總體市場(chǎng)規(guī)模約548億元，預(yù)計(jì)2022年擴(kuò)大至890億元。隨著對(duì)NRG1在神經(jīng)、心臟、腫瘤等機(jī)制方面的深入研究，NRG1抗體或抗NRG1抗體或?qū)⑾破鹗袌?chǎng)的巨大需求，前景非常廣闊。