前沿靶點速遞：每周醫(yī)學研究精選（十）
日期：2024-08-29 17:05:32
靶點：PTBP3
應用：膽囊癌研究靶點
來源：PTBP3 Mediates IL-18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer. Advanced Science (2024).
上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院龔偉教授團隊在《Advanced Science》上發(fā)表的研究，揭示了膽囊癌中PTBP3促進IL-18外顯子跳躍，產(chǎn)生腫瘤特異表達的ΔIL-18，從而失去其原有的激活CTL及抑制腫瘤功能，促進膽囊癌免疫逃逸。該研究發(fā)現(xiàn)，ΔIL-18能夠通過降低CD8+T細胞中FBXO38的轉錄水平，減少PD-1的泛素化降解，進而促進膽囊癌的免疫逃逸。此外，研究人員還開發(fā)了針對IL-18外顯子跳躍的寡核苷酸藥物ASOs，其中ASO4能夠加強抗PD-1藥物的療效，為膽囊癌免疫治療提供了新的策略。
靶點：TRIM55
應用：心肌病研究
來源：TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway. JACC: Basic to Translational Science (2024).
北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士團隊在《JACC：Basic to Translational Science》上發(fā)表的研究揭示了Trim55在心肌梗死后心肌細胞凋亡中的作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后，Trim55的表達上調，通過抑制Nrf2/HO-1抗氧化通路，促進心肌細胞凋亡，加劇心臟損傷。實驗顯示，敲除Trim55的小鼠心肌梗死后的心臟功能得到改善，而Trim55過表達則加重心肌損傷。此外，HO-1的過表達能夠挽救由Trim55引起的心肌細胞凋亡增加。這項研究為心肌梗死的臨床防治提供了新的治療靶點和策略，有望開發(fā)出預防心肌細胞凋亡的新方法。研究由布雨鑫碩士和劉艷霞主任共同完成，得到了國家自然科學基金等項目的支持。和元生物為該研究提供了實驗所需的AAV/ADV載體，助力心血管病基礎研究。
靶點：PGK1
應用：腫瘤研究靶點
來源：Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle. Nature Communications (2024).
西湖實驗室的楊傳真與首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病研究所的李兵輝團隊在《Nature Communications》上發(fā)表的研究揭示了乏氧環(huán)境下PGK1蛋白巴豆?；揎椝较陆荡龠M腫瘤發(fā)展的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，在乏氧條件下，轉錄因子HIF-1α表達上調，促進ECHS1的表達，ECHS1通過降低細胞內(nèi)巴豆酰輔酶A的水平導致PGK1巴豆酰化修飾下降。PGK1巴豆?；揎椀慕档筒⒉挥绊懫浯x酶活性，但通過增強PDHK1與PDH的相互作用，抑制線粒體丙酮酸代謝，促進乳酸產(chǎn)生，從而推動腫瘤進展。此外，臨床樣本分析顯示PGK1 K131cr在腫瘤組織中的表達水平低于正常乳腺組織，且其低表達與乳腺癌患者較差的預后相關。這項研究不僅為理解腫瘤代謝重編程提供了新的視角，也為腫瘤的診療提供了潛在的新策略。
靶點：T3
應用：腦腫瘤髓母細胞瘤研究
來源：Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells. Cancer Cell (2024).
楊增杰教授團隊在《Cancer Cell》上發(fā)表的研究提出了一種新的治療兒童腦腫瘤髓母細胞瘤（MB）的策略，即利用甲狀腺激素（T3）促進腫瘤細胞終末分化來抑制腫瘤進展。研究發(fā)現(xiàn)，T3能夠誘導MB腫瘤細胞退出細胞增殖周期，實現(xiàn)終末分化，從而減少腫瘤形成潛力。研究揭示了T3通過影響甲狀腺激素核受體TRα1與EZH2的相互作用，逆轉了EZH2對NeuroD1轉錄的抑制，進而促進MB腫瘤細胞的終末分化。T3的治療效果不僅限于SHH-MB，對Group3-MB也有效，顯示了其在不同MB亞型中的廣泛應用潛力。這項研究不僅為T3作為MB治療手段提供了理論依據(jù)和實驗基礎，也為基于促進腫瘤細胞分化的治療策略提供了新思路，有望開發(fā)出更有效且毒性更低的治療方法，改善MB患者的生活質量和生存率。
靶點：NPM1
應用：炎癥性腸病及結直腸癌研究
來源：Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity. Nature Immunology (2024).
中國科學院蘇州生物醫(yī)學工程技術研究所孫敏軒團隊在《自然-免疫學》上發(fā)表研究成果，揭示了炎癥性腸病和結直腸癌的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病中的驅動分子核磷蛋白（NPM1）在炎癥性腸病和結直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。NPM1通過調節(jié)3型固有淋巴細胞線粒體功能，影響腸道穩(wěn)態(tài)的調控。這項研究不僅為炎癥性腸病及其與骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的聯(lián)系提供了新的理論基礎，還為炎癥性腸病和結直腸癌的預后標志物及免疫治療提供了新的靶點。
靶點：XPR1
應用：原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征
來源：Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism. Nature (2024).
姜道華團隊在《Nature》雜志上發(fā)表的研究成果揭示了磷酸轉運蛋白XPR1的轉運和調控機制。XPR1是人體內(nèi)唯一已知的磷酸鹽外排轉運蛋白，對維持生物體內(nèi)無機磷酸鹽（Pi）平衡至關重要。磷酸鹽是所有生命體必需的常量營養(yǎng)元素，參與物質合成、呼吸作用、光合作用、能量轉換和信號傳導等多種生理過程。XPR1的功能異常與原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關。該蛋白包含一個可溶的SPX結構域和一個跨膜結構域，其中SPX結構域作為多磷酸肌醇（InsPP）的傳感器，通過監(jiān)測細胞內(nèi)InsPP的濃度來調控磷酸鹽的外排活性。這項研究不僅增進了我們對XPR1功能及其在疾病中作用的理解，也為開發(fā)相關疾病，如原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征等病的治療策略提供了新的視角。
靶點：GPX4
應用：腸炎相關疾病
來源：Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis. Cell Reports (2024).
靶點：CARD14
應用：炎癥性皮膚病研究
來源：Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease. Cell reports (2024).
辛辛那提大學醫(yī)學院的科學家們在《Cell Reports》上發(fā)表的研究揭示了CARD14-MYC信號通路在維護皮膚屏障穩(wěn)定中的關鍵作用。研究指出，CARD14蛋白與MYC蛋白的相互作用對于保持皮膚屏障的健康至關重要。當CARD14功能正常時，它能夠激活NFκB構建抗微生物屏障，同時刺激MYC協(xié)助建立物理屏障。然而，CARD14蛋白的異?？赡軐е缕つw屏障功能削弱，與特應性皮炎（如濕疹）和銀屑病等多種炎癥性皮膚病的發(fā)展有關。此外，該信號通路的失衡還可能與過敏性疾病、哮喘、消化道疾病以及某些上皮源性癌癥的發(fā)生有關。研究團隊正在尋找能夠安全調控CARD14-MYC路徑的小分子藥物，并探索其在癌癥治療中的潛在應用，這項研究不僅為皮膚病的治療提供了新的視角，也為更廣泛的醫(yī)學領域開啟了新的研究方向。
參考文獻
1. Zhao, Cheng, et al. "PTBP3 Mediates IL‐18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer." Advanced Science (2024): 2406633.
2. Bu, Yuxin, et al. "TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway." JACC: Basic to Translational Science (2024).
3. Guo, Zihao, et al. "Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle." Nature Communications 15.1 (2024): 6915.
4. Yang, Yijun, et al. "Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells." Cancer Cell 42.8 (2024): 1434-1449.
5. Zhao, Rongchuan, et al. "Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity." Nature Immunology (2024): 1-15.
6. Yan, Rui, et al. "Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism." Nature (2024): 1-8.
7. Yan, Junjie, et al. "Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis." Cell Reports 43.8 (2024).
8. DeVore, Stanley B., et al. "Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease." Cell reports 43.8 (2024).
應用：膽囊癌研究靶點
來源：PTBP3 Mediates IL-18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer. Advanced Science (2024).
(圖源：SETD2/hnRNPL 干擾 PTBP3 與 IL-18 pre-mRNA 的結合 [1])
上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院龔偉教授團隊在《Advanced Science》上發(fā)表的研究，揭示了膽囊癌中PTBP3促進IL-18外顯子跳躍，產(chǎn)生腫瘤特異表達的ΔIL-18，從而失去其原有的激活CTL及抑制腫瘤功能，促進膽囊癌免疫逃逸。該研究發(fā)現(xiàn)，ΔIL-18能夠通過降低CD8+T細胞中FBXO38的轉錄水平，減少PD-1的泛素化降解，進而促進膽囊癌的免疫逃逸。此外，研究人員還開發(fā)了針對IL-18外顯子跳躍的寡核苷酸藥物ASOs，其中ASO4能夠加強抗PD-1藥物的療效，為膽囊癌免疫治療提供了新的策略。
靶點：TRIM55
應用：心肌病研究
來源：TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway. JACC: Basic to Translational Science (2024).
(圖源：Trim55在心肌梗死后心肌細胞凋亡中的作用機制 [2])
北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士團隊在《JACC：Basic to Translational Science》上發(fā)表的研究揭示了Trim55在心肌梗死后心肌細胞凋亡中的作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后，Trim55的表達上調，通過抑制Nrf2/HO-1抗氧化通路，促進心肌細胞凋亡，加劇心臟損傷。實驗顯示，敲除Trim55的小鼠心肌梗死后的心臟功能得到改善，而Trim55過表達則加重心肌損傷。此外，HO-1的過表達能夠挽救由Trim55引起的心肌細胞凋亡增加。這項研究為心肌梗死的臨床防治提供了新的治療靶點和策略，有望開發(fā)出預防心肌細胞凋亡的新方法。研究由布雨鑫碩士和劉艷霞主任共同完成，得到了國家自然科學基金等項目的支持。和元生物為該研究提供了實驗所需的AAV/ADV載體，助力心血管病基礎研究。
靶點：PGK1
應用：腫瘤研究靶點
來源：Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle. Nature Communications (2024).
（圖源：PGK1的K131位點與患者的不良預后相關 [3]）
西湖實驗室的楊傳真與首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病研究所的李兵輝團隊在《Nature Communications》上發(fā)表的研究揭示了乏氧環(huán)境下PGK1蛋白巴豆?；揎椝较陆荡龠M腫瘤發(fā)展的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，在乏氧條件下，轉錄因子HIF-1α表達上調，促進ECHS1的表達，ECHS1通過降低細胞內(nèi)巴豆酰輔酶A的水平導致PGK1巴豆酰化修飾下降。PGK1巴豆?；揎椀慕档筒⒉挥绊懫浯x酶活性，但通過增強PDHK1與PDH的相互作用，抑制線粒體丙酮酸代謝，促進乳酸產(chǎn)生，從而推動腫瘤進展。此外，臨床樣本分析顯示PGK1 K131cr在腫瘤組織中的表達水平低于正常乳腺組織，且其低表達與乳腺癌患者較差的預后相關。這項研究不僅為理解腫瘤代謝重編程提供了新的視角，也為腫瘤的診療提供了潛在的新策略。
靶點：T3
應用：腦腫瘤髓母細胞瘤研究
來源：Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells. Cancer Cell (2024).
（圖源：T3促進腫瘤細胞終末分化來抑制腫瘤進展 [4]）
楊增杰教授團隊在《Cancer Cell》上發(fā)表的研究提出了一種新的治療兒童腦腫瘤髓母細胞瘤（MB）的策略，即利用甲狀腺激素（T3）促進腫瘤細胞終末分化來抑制腫瘤進展。研究發(fā)現(xiàn)，T3能夠誘導MB腫瘤細胞退出細胞增殖周期，實現(xiàn)終末分化，從而減少腫瘤形成潛力。研究揭示了T3通過影響甲狀腺激素核受體TRα1與EZH2的相互作用，逆轉了EZH2對NeuroD1轉錄的抑制，進而促進MB腫瘤細胞的終末分化。T3的治療效果不僅限于SHH-MB，對Group3-MB也有效，顯示了其在不同MB亞型中的廣泛應用潛力。這項研究不僅為T3作為MB治療手段提供了理論依據(jù)和實驗基礎，也為基于促進腫瘤細胞分化的治療策略提供了新思路，有望開發(fā)出更有效且毒性更低的治療方法，改善MB患者的生活質量和生存率。
靶點：NPM1
應用：炎癥性腸病及結直腸癌研究
來源：Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity. Nature Immunology (2024).
（圖源：NPM1 缺陷增加了對結腸炎和結腸腺癌的易感性 [5]）
中國科學院蘇州生物醫(yī)學工程技術研究所孫敏軒團隊在《自然-免疫學》上發(fā)表研究成果，揭示了炎癥性腸病和結直腸癌的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病中的驅動分子核磷蛋白（NPM1）在炎癥性腸病和結直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。NPM1通過調節(jié)3型固有淋巴細胞線粒體功能，影響腸道穩(wěn)態(tài)的調控。這項研究不僅為炎癥性腸病及其與骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的聯(lián)系提供了新的理論基礎，還為炎癥性腸病和結直腸癌的預后標志物及免疫治療提供了新的靶點。
靶點：XPR1
應用：原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征
來源：Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism. Nature (2024).
（圖源：XPR1磷酸鹽轉運調節(jié)機制 [6]）
姜道華團隊在《Nature》雜志上發(fā)表的研究成果揭示了磷酸轉運蛋白XPR1的轉運和調控機制。XPR1是人體內(nèi)唯一已知的磷酸鹽外排轉運蛋白，對維持生物體內(nèi)無機磷酸鹽（Pi）平衡至關重要。磷酸鹽是所有生命體必需的常量營養(yǎng)元素，參與物質合成、呼吸作用、光合作用、能量轉換和信號傳導等多種生理過程。XPR1的功能異常與原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關。該蛋白包含一個可溶的SPX結構域和一個跨膜結構域，其中SPX結構域作為多磷酸肌醇（InsPP）的傳感器，通過監(jiān)測細胞內(nèi)InsPP的濃度來調控磷酸鹽的外排活性。這項研究不僅增進了我們對XPR1功能及其在疾病中作用的理解，也為開發(fā)相關疾病，如原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征等病的治療策略提供了新的視角。
靶點：GPX4
應用：腸炎相關疾病
來源：Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis. Cell Reports (2024).
（圖源：GPX4活性和炎癥性腸病相關聯(lián) [7]）
暨南大學醫(yī)學部的研究人員在《Cell Reports》上發(fā)表的研究揭示了高脂飲食（HFD）加劇腸炎的新機制，其中涉及調節(jié)性T細胞（Treg細胞）對多不飽和脂肪酸（PUFAs）的偏好性利用。Treg細胞傾向于使用PUFAs合成細胞膜磷脂，使得細胞膜更易受到脂質過氧化的損害，導致鐵死亡和數(shù)量減少，從而降低了其免疫抑制功能，增加了腸炎風險。特別是，高脂飲食中的花生四烯酸（AA）在Treg細胞中的含量顯著增加，促進了脂質過氧化和細胞死亡。研究中還發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）在保護Treg細胞免受脂質過氧化損害中起著關鍵作用，其缺失導致在HFD條件下小鼠腸炎惡化。通過補充維生素E，能夠抑制脂質過氧化，挽救Treg細胞數(shù)量減少和腸炎惡化。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解西方化飲食對炎癥性腸病（IBD）的影響提供了新的視角，也為通過調節(jié)GPX4活性或補充抗氧化劑來開發(fā)新的預防和治療策略提供了科學依據(jù)。靶點：CARD14
應用：炎癥性皮膚病研究
來源：Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease. Cell reports (2024).
（圖源：CARD14等蛋白在濕疹和銀屑病發(fā)生過程中起到重要作用 [8]）
辛辛那提大學醫(yī)學院的科學家們在《Cell Reports》上發(fā)表的研究揭示了CARD14-MYC信號通路在維護皮膚屏障穩(wěn)定中的關鍵作用。研究指出，CARD14蛋白與MYC蛋白的相互作用對于保持皮膚屏障的健康至關重要。當CARD14功能正常時，它能夠激活NFκB構建抗微生物屏障，同時刺激MYC協(xié)助建立物理屏障。然而，CARD14蛋白的異?？赡軐е缕つw屏障功能削弱，與特應性皮炎（如濕疹）和銀屑病等多種炎癥性皮膚病的發(fā)展有關。此外，該信號通路的失衡還可能與過敏性疾病、哮喘、消化道疾病以及某些上皮源性癌癥的發(fā)生有關。研究團隊正在尋找能夠安全調控CARD14-MYC路徑的小分子藥物，并探索其在癌癥治療中的潛在應用，這項研究不僅為皮膚病的治療提供了新的視角，也為更廣泛的醫(yī)學領域開啟了新的研究方向。
參考文獻
1. Zhao, Cheng, et al. "PTBP3 Mediates IL‐18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer." Advanced Science (2024): 2406633.
2. Bu, Yuxin, et al. "TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway." JACC: Basic to Translational Science (2024).
3. Guo, Zihao, et al. "Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle." Nature Communications 15.1 (2024): 6915.
4. Yang, Yijun, et al. "Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells." Cancer Cell 42.8 (2024): 1434-1449.
5. Zhao, Rongchuan, et al. "Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity." Nature Immunology (2024): 1-15.
6. Yan, Rui, et al. "Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism." Nature (2024): 1-8.
7. Yan, Junjie, et al. "Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis." Cell Reports 43.8 (2024).
8. DeVore, Stanley B., et al. "Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease." Cell reports 43.8 (2024).
