前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（四）
日期：2024-07-15 17:25:00
靶點(diǎn)：KISS1R
應(yīng)用：治療生殖疾病的良好靶點(diǎn)
來源：Structural basis for hormone recognition and distinctive Gq protein coupling by the kisspeptin receptor. Cell Rep, 2024 Jun 26.
靶點(diǎn)：AHR
應(yīng)用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療靶點(diǎn)
來源：Interferon subverts an AHR-JUN axis to promote CXCL13 + T cells in lupus. Nature, 2024 Jul 10.
靶點(diǎn)：CCN3
應(yīng)用：新型治療性促骨生成激素
來源：A maternal brain hormone that builds bone. Nature. 2024 Jul 10.
靶點(diǎn)：LMP1
應(yīng)用：對(duì)EBV相關(guān)癌癥治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Assembly and activation of EBV latent membrane protein 1. Cell. 2024 Jul 4.
靶點(diǎn)：NCOA4
應(yīng)用：膿毒癥治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Extracellular NCOA4 is a mediator of septic death by activating the AGER-NFKB pathway. Autophagy. 2024 Jul 4.
靶點(diǎn)：ZBP1
應(yīng)用：病毒防治相關(guān)建在靶點(diǎn)
來源：ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death Dis. 2024 Jul 9.
靶點(diǎn)：STAT5
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的新治療靶點(diǎn)
來源：Pancreatic STAT5 activation promotes Kras G12D -induced and inflammation-induced acinar-to-ductal metaplasia and pancreatic cancer. Gut. 2024 Jul 01.
參考文獻(xiàn)：
[1] Structural basis for hormone recognition and distinctive Gq protein coupling by the kisspeptin receptor. Cell Rep, 2024 Jun 26. 10.1016/j.celrep.2024.114389.
[2] Interferon subverts an AHR-JUN axis to promote CXCL13 + T cells in lupus. Nature, 2024 Jul 10. 10.1038/s41586-024-07627-2.
[3] A maternal brain hormone that builds bone. Nature. 2024 Jul 10. 10.1038/s41586-024-07634-3.
[4] Assembly and activation of EBV latent membrane protein 1. Cell. 2024 Jul 4. 10.1016/j.cell.2024.06.021.
[5] Extracellular NCOA4 is a mediator of septic death by activating the AGER-NFKB pathway. Autophagy. 2024 Jul 4. 10.1080/15548627.2024.2372215.
[6] ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death Dis. 2024 Jul 9. 10.1038/s41419-024-06889-y.
[7] Pancreatic STAT5 activation promotes Kras G12D -induced and inflammation-induced acinar-to-ductal metaplasia and pancreatic cancer. Gut. 2024 Jul 01. 10.1136/gutjnl-2024-332225
應(yīng)用：治療生殖疾病的良好靶點(diǎn)
來源：Structural basis for hormone recognition and distinctive Gq protein coupling by the kisspeptin receptor. Cell Rep, 2024 Jun 26.
(圖源：10.1016/j.celrep.2024.114389.[1])
中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的段佳團(tuán)隊(duì)和徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，KISS1R信號(hào)通路是下丘腦-垂體-性腺軸的重要調(diào)節(jié)因素，持續(xù)給予kisspeptin可以恢復(fù)黃體生成素的脈沖性分泌，表明KISS1R可能是治療生殖疾病的良好靶點(diǎn)。為了解決kisspeptin易被代謝降解的問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了類似物TAK-448，展現(xiàn)出比kisspeptin更好的生物活性和作用時(shí)間。通過解析KISS1R與KP-10和TAK-448的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，研究揭示了多肽激動(dòng)劑與KISS1R的相互作用機(jī)制，為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了KISS1R的外周環(huán)和TM6區(qū)域在受體激活和Gq蛋白偶聯(lián)中的關(guān)鍵作用。這些成果為生殖和癌癥治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)提供了新的見解。靶點(diǎn)：AHR
應(yīng)用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療靶點(diǎn)
來源：Interferon subverts an AHR-JUN axis to promote CXCL13 + T cells in lupus. Nature, 2024 Jul 10.
（圖：T 細(xì)胞中 AHR 激活的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳學(xué)評(píng)估以及與 AP-1 家族成員的關(guān)聯(lián)[2]）
最新發(fā)表在《自然》雜志上的研究揭示了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）治療的一個(gè)全新靶點(diǎn)?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，芳香烴受體（AHR）的激活不足是導(dǎo)致SLE疾病惡化的關(guān)鍵因素。通過激活A(yù)HR受體，可以促進(jìn)一種名為Th22的T細(xì)胞增殖，這些細(xì)胞有助于加速SLE引起的損傷愈合，同時(shí)減少致病性自身抗體的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)中，將AHR激活分子引入狼瘡患者血液，成功將誘發(fā)狼瘡的細(xì)胞重新編程為Th22細(xì)胞，這為開發(fā)更精準(zhǔn)、副作用更小的SLE治療方法提供了新方向。研究團(tuán)隊(duì)目前正在研究如何安全有效地將AHR激活分子應(yīng)用于人體治療。靶點(diǎn)：CCN3
應(yīng)用：新型治療性促骨生成激素
來源：A maternal brain hormone that builds bone. Nature. 2024 Jul 10.
(圖：哺乳期雌性動(dòng)物需要母體大腦中的 CCN3 來維持后代的生存[3])
最新《Nature》雜志上的研究揭示了哺乳期母體骨質(zhì)流失問題的新解決方案：腦源性細(xì)胞通信網(wǎng)絡(luò)因子3（CCN3）。這種由下丘腦弓狀核的KISS1神經(jīng)元分泌的激素，能有效促進(jìn)骨骼生成，對(duì)抗哺乳期雌激素下降導(dǎo)致的骨質(zhì)流失。研究發(fā)現(xiàn)，CCN3通過作用于骨骼干細(xì)胞，增加其數(shù)量和成骨潛力，加速骨折修復(fù)，對(duì)年輕和年老小鼠均有積極影響。哺乳期母體中CCN3的表達(dá)顯著增加，其減少會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失和后代生存困難。這一發(fā)現(xiàn)不僅為骨質(zhì)疏松癥治療提供了新方向，還強(qiáng)調(diào)了哺乳期母體骨骼健康管理的重要性，CCN3的臨床應(yīng)用潛力巨大，有望成為新型治療性促骨生成激素。靶點(diǎn)：LMP1
應(yīng)用：對(duì)EBV相關(guān)癌癥治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Assembly and activation of EBV latent membrane protein 1. Cell. 2024 Jul 4.
(圖源：10.1016/j.cell.2024.06.021.[4])
中國(guó)科學(xué)院生物物理所的高璞、高光俠、張立國(guó)等研究者在《Cell》雜志發(fā)表的突破性研究中，揭示了EB病毒致癌蛋白LMP1獨(dú)特的自組裝和激活機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，LMP1不依賴配體，通過自身寡聚化形成filament狀結(jié)構(gòu)，高效招募下游信號(hào)因子，激活致癌信號(hào)。該結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)不僅闡釋了LMP1如何在EBV相關(guān)腫瘤中發(fā)揮作用，還為開發(fā)新的干預(yù)策略提供了可能，例如靶向LMP1的新藥設(shè)計(jì)。這項(xiàng)工作解決了近40年來關(guān)于LMP1組裝激活的科學(xué)難題，對(duì)EBV相關(guān)癌癥的治療具有重要意義。靶點(diǎn)：NCOA4
應(yīng)用：膿毒癥治療的潛在靶點(diǎn)
來源：Extracellular NCOA4 is a mediator of septic death by activating the AGER-NFKB pathway. Autophagy. 2024 Jul 4.
(圖源：10.1080/15548627.2024.2372215.[5])
近期，《Autophagy》雜志發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，揭示了細(xì)胞外核受體輔激活因子4（NCOA4）作為膿毒癥中的新型炎癥介質(zhì)。膿毒癥是一種可能致命的病狀，通常由細(xì)菌或病毒感染觸發(fā)，涉及免疫反應(yīng)失調(diào)。這項(xiàng)研究首次證實(shí)，在膿毒癥中，活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞能將NCOA4釋放到細(xì)胞外，通過AGER/RAGE受體激活炎癥反應(yīng)，促進(jìn)膿毒癥死亡過程。實(shí)驗(yàn)性膿毒癥小鼠模型顯示，抑制NCOA4活性或AGER功能能延長(zhǎng)生存時(shí)間并減少器官損傷。在膿毒癥患者中，血漿NCOA4水平與器官功能障礙評(píng)分相關(guān)聯(lián)，表明細(xì)胞外NCOA4可能成為治療的潛在靶點(diǎn)。這項(xiàng)由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院DAMP研究中心的柳嬌及其合作團(tuán)隊(duì)完成的研究，為理解自噬受體在免疫反應(yīng)中的作用提供了新見解，并為膿毒癥治療策略的開發(fā)開辟了新方向。靶點(diǎn)：ZBP1
應(yīng)用：病毒防治相關(guān)建在靶點(diǎn)
來源：ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death Dis. 2024 Jul 9.
(圖源：缺乏 IQIG motif 的 ZBP1 會(huì)阻礙壞死和抗病毒免疫.[6])
復(fù)旦大學(xué)李繼喜教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Disease》上發(fā)表的研究揭示了細(xì)胞死亡關(guān)鍵蛋白ZBP1在抗病毒免疫中的新作用機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)ZBP1的Zαβ結(jié)構(gòu)域能結(jié)合不同長(zhǎng)度的d(CG)n配體，并在病毒感染后形成液液相分離的凝聚體。同時(shí)，ZBP1的RHIM結(jié)構(gòu)域可形成淀粉樣凝聚體，其核心基序突變會(huì)抑制纖維形成，影響細(xì)胞程序性壞死和抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)。研究指出，ZBP1通過不同結(jié)構(gòu)域形成凝聚體或淀粉樣結(jié)構(gòu)，并協(xié)同作用以識(shí)別Z型核酸和轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為理解ZBP1在固有免疫反應(yīng)中的功能提供了新的分子機(jī)制，為相關(guān)疾病的防治提供了潛在靶點(diǎn)。靶點(diǎn)：STAT5
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的新治療靶點(diǎn)
來源：Pancreatic STAT5 activation promotes Kras G12D -induced and inflammation-induced acinar-to-ductal metaplasia and pancreatic cancer. Gut. 2024 Jul 01.
（圖：KrasG12D 突變和 IL-22 促進(jìn)了胰腺 STAT5 的激活.[7]）
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院和上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《Gut》雜志上發(fā)表的研究揭示了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子5（STAT5）在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）早期發(fā)展中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，STAT5通過調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞的能量代謝和腺泡-導(dǎo)管化生（ADM）轉(zhuǎn)化，在PDAC的起始和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。通過分析胰腺癌患者樣本，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中STAT5的激活與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)，且在兩種胰腺癌小鼠模型中，STAT5的表達(dá)和磷酸化水平在癌變?cè)缙诤瓦M(jìn)展期顯著增加。進(jìn)一步的基因敲除實(shí)驗(yàn)顯示，胰腺細(xì)胞中STAT5的缺失能顯著延緩PDAC的進(jìn)展和ADM形成。RNA測(cè)序分析揭示了STAT5缺失導(dǎo)致多個(gè)能量代謝相關(guān)信號(hào)通路的下調(diào)，特別是脂質(zhì)代謝和氧化磷酸化途徑。此外，STAT5的活化通過直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子HNF4，并且炎癥信號(hào)IL-22和KRASG12D突變均能促進(jìn)STAT5的激活。這些發(fā)現(xiàn)為靶向STAT5開發(fā)治療PDAC的新策略提供了科學(xué)依據(jù)。參考文獻(xiàn)：
[1] Structural basis for hormone recognition and distinctive Gq protein coupling by the kisspeptin receptor. Cell Rep, 2024 Jun 26. 10.1016/j.celrep.2024.114389.
[2] Interferon subverts an AHR-JUN axis to promote CXCL13 + T cells in lupus. Nature, 2024 Jul 10. 10.1038/s41586-024-07627-2.
[3] A maternal brain hormone that builds bone. Nature. 2024 Jul 10. 10.1038/s41586-024-07634-3.
[4] Assembly and activation of EBV latent membrane protein 1. Cell. 2024 Jul 4. 10.1016/j.cell.2024.06.021.
[5] Extracellular NCOA4 is a mediator of septic death by activating the AGER-NFKB pathway. Autophagy. 2024 Jul 4. 10.1080/15548627.2024.2372215.
[6] ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death Dis. 2024 Jul 9. 10.1038/s41419-024-06889-y.
[7] Pancreatic STAT5 activation promotes Kras G12D -induced and inflammation-induced acinar-to-ductal metaplasia and pancreatic cancer. Gut. 2024 Jul 01. 10.1136/gutjnl-2024-332225
