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前沿靶點速遞：每周醫(yī)學研究精選（三）

日期：2024-07-08 09:28:41

靶點：BCL9/BCL9L
應用：有潛力的癌癥治療靶點
來源：Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1)activation and tumor infiltration. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 29.
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(圖：靶向BCL9/BCL9L可使腫瘤對免疫檢查點阻斷療法敏感[1])
 
    復旦大學朱棣教授團隊在癌癥免疫治療領域取得顯著成果，連續(xù)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表封面文章，揭示了通過靶向β-catenin/BCL9的策略能夠激活抗腫瘤免疫反應，增強樹突狀細胞和CD8+ T細胞的功能，從而抑制腫瘤生長。該團隊開發(fā)的新型小分子抑制劑在臨床前模型中顯示出強大的抗腫瘤活性，為克服腫瘤對免疫療法的耐藥性提供了新思路。這些發(fā)現(xiàn)表明BCL9/BCL9L是一個有潛力的癌癥治療靶點，有望在未來轉化為有效的腫瘤治療手段。
 
靶點：SOSTDC1
應用：三陰性乳腺癌治療靶點
來源：SOSTDC1 Nuclear Translocation Facilitates BTIC Maintenance and CHD1-Mediated HR Repair to Promote Tumor Progression and Olaparib Resistance in TNBC. Adv Sci (Weinh), 2024 Jun 12.
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（圖：SOSTDC1 在 TNBC 中高表達，與惡性程度和奧拉帕尼耐藥性呈正相關[2]）

    一項由張立行、許佳慧和柳素玲團隊在《Advanced Science》上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌細胞中的SOSTDC1蛋白通過核轉運蛋白importin-α的作用進入細胞核，與CHD1蛋白結合，促進DNA同源重組修復，維持腫瘤干細胞特性，增強對PARP抑制劑Olaparib的抵抗性。這一發(fā)現(xiàn)為提高三陰性乳腺癌對PARP抑制劑的敏感性提供了新的治療策略，有望改善患者的治療結果。
 
靶點：TARBP1
應用：HCC治療的潛在新靶點
來源：The tRNA Gm18 methyltransferase TARBP1 promotes hepatocellular carcinoma progression via metabolic reprogramming of glutamine. Cell Death Differ. 2024 Jun 12.
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(圖源：10.1038/s41418-024-01323-4[3])
 
    南方科技大學醫(yī)學院陳浩團隊與合作者在《Cell Death & Differentiation》雜志上發(fā)表的研究揭示了tRNA Gm18甲基轉移酶TARBP1通過增強谷氨酰胺的攝取和調控tRNA豐度來促進肝細胞癌（HCC）進展的新機制。研究發(fā)現(xiàn)TARBP1是癌細胞谷氨酰胺代謝的關鍵調節(jié)因子，其基因在多種癌癥中高頻擴增和過表達。TARBP1通過催化tRNA G18甲基化增強tRNA穩(wěn)定性，特別是對tRNA Gln-CTG，進而影響蛋白質翻譯和谷氨酰胺轉運體ASCT2的表達，導致谷氨酰胺攝取減弱。TARBP1和ASCT2的聯(lián)合上調是HCC不良預后的標志，這項研究為HCC治療提供了潛在的新靶點。
 
靶點：TRPML1
應用：AKT 高度活化腫瘤治療新靶點
來源：TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer. Sci Transl Med. 2024 Jun 26.
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(圖源：10.1126/scitranslmed.adk0330.[4])
 
    中山大學腫瘤防治中心的鄧蓉和朱孝峰團隊在《Science Translational Medicine》上發(fā)表的研究成果揭示了溶酶體胞吐是一個新的鐵死亡抵抗機制，其中TRPML1-ARL8B介導的溶酶體胞吐作用能夠抵抗鐵死亡，促進AKT驅動的腫瘤發(fā)展和治療耐受。研究還發(fā)現(xiàn)AKT通過磷酸化TRPML1增強溶酶體胞吐，降低鐵離子水平，減少脂質過氧化。此外，開發(fā)的靶向TRPML1的特異性多肽能夠阻斷溶酶體胞吐，促進鐵死亡，抑制腫瘤生長，并增強腫瘤對放療和免疫治療的敏感性，為AKT高度活化腫瘤的治療提供了新的靶點和策略。
 
靶點：TRIM28
應用：急性胰腺炎（AP）的治療的潛在新策略
來源：The TRIM28/miR133a/CD47 axis acts as a potential therapeutic target in pancreatic necrosis by impairing efferocytosis. Mol Ther. 2024 Jun 12.
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(圖源：10.1016/j.ymthe.2024.06.005.[5])

    揚州大學附屬醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院的研究人員在《Molecular Therapy》雜志上發(fā)表的研究揭示了TRIM28-miR133a-CD47信號軸在急性胰腺炎（AP）中的作用，特別是通過促進胞葬過程減輕胰腺壞死。研究發(fā)現(xiàn)，在AP胰腺組織中，損傷的腺泡細胞表面CD47分子表達上調，靶向抑制CD47有助于改善小鼠的胰腺壞死和免疫微環(huán)境。進一步研究表明，CD47的表達受到miR133a的負調控，而miR133a本身又受到轉錄因子TRIM28的調控。通過靶向TRIM28或激活miR133a，可以促進胞葬，為AP的治療提供了新的潛在策略。
 
靶點：P4HA2
應用：抗癌治療的潛在新靶點
來源：P4HA2 hydroxylates SUFU to regulate the paracrine Hedgehog signaling and promote B-cell lymphoma progression. Leukemia. 2024 Jun 22.
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(圖源：P4HA2 以旁分泌傳導方式通過調節(jié)刺猬通路促進 B 細胞淋巴瘤.[6])
 
    復旦大學和重慶醫(yī)科大學的聯(lián)合研究團隊在《Leukemia》雜志上發(fā)表的論文中發(fā)現(xiàn)了一種新的淋巴瘤發(fā)生機制，為抗癌治療提供了潛在的新靶點。研究揭示了脯氨酰4-羥化酶P4HA2通過羥基化SUFU蛋白調控Hedgehog信號通路，促進B細胞淋巴瘤的進展。通過TAP/MS技術，研究人員鑒定了P4HA2與Hedgehog信號通路中的核心成員KIF7的相互作用，并發(fā)現(xiàn)P4HA2的羥基化酶活性對其調控Hedgehog信號至關重要。在小鼠模型中，P4HA2的缺失顯著延緩了腫瘤增長并延長了生存期，表明P4HA2在腫瘤相關成纖維細胞中調控Hedgehog旁分泌信號，促進淋巴瘤發(fā)展。此外，臨床樣本分析顯示，高級別腫瘤中P4HA2的表達與Hedgehog信號顯著相關，為P4HA2作為新的抗癌靶點提供了理論依據(jù)。研究團隊正在進一步探索P4HA2的新底物和功能，并致力于開發(fā)C-P4Hs的新型抑制劑。
 
靶點：BTLA
應用：CAR T細胞免疫療法中的一個新的免疫檢查點
來源：The BTLA-HVEM axis restricts CAR T cell efficacy in cancer. Nat Immunol. 2024 Jun .
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(圖源：10.1038/s41590-024-01847-4.[7])
 
    賓夕法尼亞大學的研究團隊在《Nature Immunology》上發(fā)表的研究揭示了CAR T細胞免疫療法中的一個新的免疫檢查點：BTLA-HVEM軸。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，效應T細胞上的BTLA與其在免疫抑制細胞上的受體HVEM相互作用，限制了CAR T細胞的抗腫瘤能力。通過敲除BTLA或阻斷這一軸，可以顯著提高CAR T細胞在多種腫瘤模型中的細胞毒性潛力。研究還表明，BTLA的缺失在體內可以誘導CAR T細胞的效應子編程，增強其效應子功能，且這種增強是可持續(xù)的。此外，研究提出BTLA和PD-1的雙重抑制可能是對抗同時具有HVEM和PD-L1檢查點的腫瘤的有效策略。這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療提供了新的視角，尤其是針對那些對現(xiàn)有免疫療法反應不佳的腫瘤。
 
靶點：MYG1
應用：結直腸癌的新治療靶點
來源：MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration. Nat Immunol. 2024 Jun 11.
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（圖：MYG1 與 CRC 患者和腫瘤模型中活躍的糖酵解途徑相關.[8]）
 
    南方醫(yī)科大學周軍團隊在《Nature Communications》發(fā)表的研究揭示了致癌基因MYG1在結直腸癌發(fā)展中的新角色。該基因通過胞核和線粒體的協(xié)同作用促進糖酵解和腫瘤惡化：在胞核內，MYG1穩(wěn)定PKM2以激活MYC相關糖酵解基因；在線粒體內，它抑制氧化磷酸化并減少細胞凋亡。這項工作表明MYG1可能是治療結直腸癌的新靶點，為未來的診斷和治療提供了新方向。
 
[1]  Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1)activation and tumor infiltration. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 29. 10.1038/s41392-024-01838-9.
[2]  SOSTDC1 Nuclear Translocation Facilitates BTIC Maintenance and CHD1-Mediated HR Repair to Promote Tumor Progression and Olaparib Resistance in TNBC. Adv Sci (Weinh), 2024 Jun 12. 10.1002/advs.202306860.
[3]  The tRNA Gm18 methyltransferase TARBP1 promotes hepatocellular carcinoma progression via metabolic reprogramming of glutamine. Cell Death Differ. 2024 Jun 12. 10.1038/s41418-024-01323-4.
[4]  TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer. Sci Transl Med. 2024 Jun 26. 10.1126/scitranslmed.adk0330.
[5]  The TRIM28/miR133a/CD47 axis acts as a potential therapeutic target in pancreatic necrosis by impairing efferocytosis. Mol Ther. 2024 Jun 12. 10.1016/j.ymthe.2024.06.005.
[6]  P4HA2 hydroxylates SUFU to regulate the paracrine Hedgehog signaling and promote B-cell lymphoma progression. Leukemia. 2024 Jun 22. 10.1038/s41375-024-02313-8.
[7]  The BTLA-HVEM axis restricts CAR T cell efficacy in cancer. Nat Immunol. 2024 Jun . 10.1038/s41590-024-01847-4.
[8]  MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration. Nat Immunol. 2024 Jun 11. 10.1038/s41467-024-49221-0.