白細(xì)胞介素4受體（IL-4R/IL-4Ra）：細(xì)胞因子多功能靶點，哮喘、鼻炎、病毒、腫瘤等研究中呈多樣潛力！
日期：2024-03-29 08:58:03
2024年1月26日消息，上海健康元分別與江蘇荃信生物、山東博安生物達(dá)成產(chǎn)品授權(quán)合作，獲得抗TSLP單抗、抗IL-4Ra單抗兩款產(chǎn)品的相關(guān)權(quán)益，以開發(fā)它們用于治療致哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等呼吸系統(tǒng)疾病。特別值得關(guān)注的是，細(xì)胞因子IL-4R/IL-4Rα作為一款多功能靶點，其研究應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)展，包括多種過敏性、自身免疫等疾病。目前，國內(nèi)外已有超10多個IL-4R/IL-4Rα藥物處于晚期臨床開發(fā)階段。除了此外，IL-4R/IL-4Rα還在病毒和腫瘤方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，顯示出其作為多功能靶點的多樣潛力，其在不同疾病中的作用機(jī)制和臨床潛力值得進(jìn)一步深入研究和開發(fā)。今天讓我們一起來了解下！
1. 什么是白細(xì)胞介素-4受體？
1.1 IL-4R/IL-4Rα的結(jié)構(gòu)
白細(xì)胞介素-4受體（IL-4R，又叫CD124；IL4Rα）是一種I型跨膜蛋白，屬于白細(xì)胞介素家族成員之一。IL4Rα鏈cDNA全長3.6 kb，含有一個編碼825個氨基酸的開放閱讀框架，根據(jù)推測其中包括信號序列（25個氨基酸），細(xì)胞外區(qū)（207個結(jié)合域氨基酸），跨膜區(qū)（24個氨基酸），細(xì)胞內(nèi)區(qū)（569個氨基酸）。人IL4R存在三種類型：Type I由高特異性親和力a鏈（IL-4Ra）和IL-2Rγ鏈構(gòu)成；Type II由IL-4Ra鏈和IL-13Ra鏈構(gòu)成；Type III由IL-4Ra鏈、IL-13Ra鏈和IL-2Rγ鏈構(gòu)成。IL-4Ra鏈對IL-4具有很高的親和力，已經(jīng)被克隆并證明具有對IL-4的生物學(xué)反應(yīng)能力。IL-4Ra鏈胞外結(jié)構(gòu)域包含有WSXWS模塊，是受體結(jié)合細(xì)胞因子所必需的最佳構(gòu)象。在結(jié)合配體后，與IL-4R偶聯(lián)的酪氨酸激酶被激活，從而產(chǎn)生信號傳導(dǎo)（圖1） [1-5]。
1.2 IL-4R/IL-4Rα表達(dá)和功能
IL-4Rα是三類IL-4R復(fù)合物共有的關(guān)鍵亞單位，亦通常簡稱為IL-4R。I類IL4R復(fù)合物主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，II類復(fù)合物則表達(dá)于非淋巴細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞，而III類復(fù)合物則主要表達(dá)于B細(xì)胞和單核細(xì)胞。IL4R結(jié)合白細(xì)胞介素4和白細(xì)胞介素3等配體后，可發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，例如調(diào)節(jié)B細(xì)胞中IgE抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化以及導(dǎo)致巨噬細(xì)胞替代性激活等。最近的研究發(fā)現(xiàn)，抑制或敲除IL-4R/IL-4Rα表達(dá)與鼻病毒（RV）入侵相關(guān)。此外，許多研究表明，IL-4R/IL-4Rα和IL4的基因多態(tài)性與多種自身免疫疾病密切相關(guān)，包括哮喘、鼻炎、關(guān)節(jié)炎等等 [1-3, 6-7]。
圖1. 三類IL-4R復(fù)合物結(jié)構(gòu)組成 [3]
2. IL-4R/IL-4Rα的配體有哪些？
IL-4R/IL-4Rα主要通過與IL-4和IL13等配基結(jié)合發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。IL-4由活化II型輔助性T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生，它可通過抑制單核-巨噬細(xì)胞的激活以及Th1細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α和干擾素γ（IFN-γ）來抑制炎癥反應(yīng)。然而，IL-4在不同的免疫機(jī)制中，也發(fā)揮促炎作用。因此，IL-4被認(rèn)為是一種多功能細(xì)胞因子。IL-13是Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。IL-4和IL-13的氨基酸序列有大約25%的同源性。IL-13能夠促進(jìn)B細(xì)胞的分化，提高其活性，并且可以抑制外周血單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和IL-1β、IL-8、TNF-a、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)。IL-4和IL-13的生物活性極為相似，它們共享一個關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體組分，并在基因定位和蛋白質(zhì)構(gòu)成上有一定的相似性 [8-10]。
3. IL-4R/IL-4Rα相關(guān)的機(jī)制
IL-4受體是一種細(xì)胞表面的二聚體復(fù)合物，由α和γ亞單位組成。其中，IL-4Rα是對IL-4非常敏感的特異性受體。γ鏈為Type I和Type III細(xì)胞因子所共有，又稱為共同γ鏈（common gamma chain，γc鏈）。IL13Rα的作用類似于γ鏈，可以增強(qiáng)IL-4Rα與IL-4之間的結(jié)合力。如前所述，IL-4與IL-13是一種生物活性相似的多效細(xì)胞因子。因此，IL-4受體主要通過與IL-4和IL-13等分子結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)功能。
例如，當(dāng)IL-4與受體結(jié)合后，IL-4受體與γc鏈形成二聚體，激活酪氨酸激酶（PTK），導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)底物的磷酸化，從而觸發(fā)信號的級聯(lián)傳遞。這啟動了四種主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：1）與細(xì)胞生存相關(guān)的磷酸肌醇3激酶（PI-3K）途徑；2）與細(xì)胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的Ras/絲裂原激活的蛋白酶（MAPK）途徑；3）胰島素受體底物1/2（IRS-1/2）途徑；4）控制基因轉(zhuǎn)錄的Jak-STAT途徑。此外，Stat-6對IL-4依賴性的CD23、II型MHCε重鏈和IL-4α受體的表達(dá)起著重要作用，并且對Th2淋巴細(xì)胞因子的分泌也至關(guān)重要（圖2）[3, 11]。
圖2. IL-4R/IL-4Rα相關(guān)的機(jī)制 [3]
4. IL-4R/IL-4Rα相關(guān)的疾病研究
許多研究證實IL-4受體基因有多個影響其生物活性的基因多態(tài)位點，這些基因多態(tài)性與多種疾病相關(guān)。目前，對IL-4基因多態(tài)性的研究主要集中在lle50Val、Gln55（576）Arg和Ser503（478）Pro等位點。深入研究IL-4R/IL-4Rα基因多態(tài)性對各種疾病的影響，可能對研究預(yù)防和治療這些疾病提供幫助。此外，一些研究表明IL-4R/IL-4Rα在病毒和腫瘤中也發(fā)揮著重要作用。
4.1 IL-4R/IL-4Rα和哮喘研究
IL-4、IL-4R/IL-4Rα和IL-13在過敏反應(yīng)和哮喘的發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵角色。它們嚴(yán)重影響氣道對過敏原的反應(yīng)性，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重建、氣道炎癥和氣道平滑肌增生。IL-4和IL-13通過與IL-4R結(jié)合來實現(xiàn)其生物學(xué)功能。IL-4R可能通過影響Th1/Th2細(xì)胞的平衡來參與哮喘的發(fā)病機(jī)制。目前，IL-4和IL-4R基因的多態(tài)性與哮喘之間的關(guān)系備受關(guān)注。一些研究報道了IL-4Ra lle50Val與哮喘的相關(guān)性，但研究結(jié)果并不一致。有研究顯示，lle50Val與哮喘有一定關(guān)聯(lián)，但另一些研究卻發(fā)現(xiàn)IL-4Ra lle50Val與哮喘之間并無明顯關(guān)聯(lián)。此外，在一項針對波蘭兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-4R基因rs1805011位點的多態(tài)性可能增加過敏發(fā)病風(fēng)險，并與輕度哮喘和變應(yīng)性皮炎的易感性相關(guān) [12-15]。
4.2 IL-4R/IL-4Rα和變應(yīng)性鼻炎研究
由于IL-4R/IL-4Ra的編碼基因存在錯義突變，導(dǎo)致表達(dá)的氨基酸結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而增強(qiáng)了IL-4R的信號傳導(dǎo)功能并改變了其生物學(xué)活性。其中，IL-4Ra鏈的Q576R位點是首次發(fā)現(xiàn)的新突變基因，即1902位核苷酸鳥嘌呤（A）突變?yōu)橄汆岩鳎℅），導(dǎo)致IL-4R上的第576個堿基的谷氨酸（簡稱Q）被精氨酸（簡稱R）替代 [16]。研究發(fā)現(xiàn)，R576在變態(tài)反應(yīng)性疾病患者中表達(dá)明顯增加。此外，還發(fā)現(xiàn)R576通過改變IL-4R的信號傳導(dǎo)而促進(jìn)了變應(yīng)性哮喘的發(fā)生。另有報道表明，R576與哮喘的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，認(rèn)為R576可以作為臨床有效標(biāo)記哮喘嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一 [17-20]。
4.3 IL-4R/IL-4Rα與系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究
通過PCR-RFLP方法研究SLE患者的lle50Val基因型。結(jié)果顯示，SLE患者IL-4Ra鏈lle50的頻率明顯升高。多項研究表明，在SLE發(fā)病過程中，IL-2、IL-12、IFN-1的產(chǎn)生減少，而IL-6、IL-10的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致Th1和Th2型細(xì)胞因子的不平衡。在SLE患者中，Th2反應(yīng)占主導(dǎo)地位。IL-4和IL-4R介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中至關(guān)重要。此外，對IL-4R Gln551Arg進(jìn)行了遺傳型分析。結(jié)果顯示，SLE患者IL-4R鏈Arg551的頻率較對照組明顯升高。因此，IL-4R基因多態(tài)性導(dǎo)致受體功能增強(qiáng)在SLE的發(fā)展中起著重要作用，可能通過誘導(dǎo)Th2亞型的發(fā)展，并在其他遺傳或環(huán)境因素的作用下促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生 [21-22]。
4.4 IL-4R/IL-4Rα與其它自身免疫疾病研究
IL-4R/IL-4Rα的多態(tài)性已被證實還與其它多種自身免疫性疾病相關(guān)。研究指出，IL-4Rα Q576R多態(tài)性在特應(yīng)性皮炎患者中促進(jìn)了Th2細(xì)胞的增加，而這種細(xì)胞類型通常與過敏反應(yīng)有關(guān)，而特應(yīng)性皮炎則是一種常見的過敏性疾病 [23]；IL-4R基因rs1805013位點多態(tài)性可能增加骨關(guān)節(jié)炎的患病風(fēng)險 [24]。一項針對高加索人群的研究，研究者探索了IL-13/IL-4/IL-4R系統(tǒng)中18個SNPs與手關(guān)節(jié)易感性的關(guān)系，結(jié)果證實了IL-4/IL-13系統(tǒng)在手關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的重要作用 [25]；IL-4Ra基因的I75V位點在肌無力患者中顯著增高，特別是在女性患者和AChR抗體陽性患者中。這種變異可能通過影響IL-4R/IL-4Rα信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失衡，進(jìn)而影響肌無力的發(fā)展 [26]。
4.5 IL-4R/IL-4Rα與病毒研究
宿主細(xì)胞的細(xì)胞因子受體在信號傳導(dǎo)中扮演著關(guān)鍵角色，并且常常成為病毒攻擊的首要目標(biāo)，其中包括BMPR2、CCR5、CCR7、FGFR1、IL17RB、IL1R1、IL4R、PDGFRA、TLR2和TNFRSF11B。最新研究表明，抑制IL4R或敲低IL4R基因可以有效阻止呼吸道合胞病毒（RSV）引起的新生小鼠肺部損傷和鼻病毒（RV）誘導(dǎo)的氣道黏液分泌 [27-28]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，HIV-1型tat基因通過促進(jìn)IL4R的轉(zhuǎn)錄上調(diào)來維持其自身的復(fù)制。這些發(fā)現(xiàn)揭示了IL-4R/IL-4Rα在多種病毒引發(fā)的疾病過程中的重要作用 [29]。
4.6 IL-4R/IL-4Rα與癌癥研究
IL-4R/IL-4Rα在癌癥發(fā)生和發(fā)展中可能扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，IL4R在肝瘤組織中表達(dá)水平較高，并且與腫瘤的分化狀態(tài)密切相關(guān)。進(jìn)一步的研究揭示，IL4R通過調(diào)節(jié)JAK1/STAT6和JNK/ERK1/2信號通路的活性，其在調(diào)控肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用 [30]；IL-4與IL4R的結(jié)合能夠誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行程序性死亡，這表明IL-4/IL4R信號通路在乳腺癌的治療中可能具有潛在作用 [31]；IL-4/IL4R信號通路也顯示出能夠抑制急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-CLL）癌細(xì)胞的增殖，并阻止它們進(jìn)入G1期 [32]。這些發(fā)現(xiàn)暗示了IL-4R在癌癥研究中可能具有重要的作用，但其詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究和驗證。
5. IL-4R/IL-4Rα的臨床藥物研究前景
目前，有多達(dá)40種針對IL-4R/IL-4Rα的藥物正在積極研發(fā)中，其中IL-4R/IL-4Rα單抗呈現(xiàn)出極具前景的臨床應(yīng)用。全球首款I(lǐng)L-4R單抗度普利尤單抗（Dupilumab）由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）公司聯(lián)合開發(fā)，于2017年3月首次獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療中重度特應(yīng)性皮炎、中重度哮喘和慢性鼻炎。截至2023年，Dupilumab的銷售額已達(dá)77億歐元，賽諾菲預(yù)計其銷售額將持續(xù)猛增，成為免疫治療領(lǐng)域的重要產(chǎn)品?？傮w而言，針對IL-4R/IL-4Rα的藥物具有廣泛的潛力，除了在特應(yīng)性皮炎、哮喘等自身免疫疾病的藥物開發(fā)領(lǐng)域，其獨特的療效和不斷拓展的適應(yīng)癥將為患者提供更多治療選擇和希望。
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