CD70（CD27L/TNFSF7）：TNF受體超家族成員，紅斑狼瘡、關節(jié)炎、腫瘤臨床研究的火熱靶點！
日期：2024-03-01 17:20:35
2024年1月27日，《Journal of Autoimmunity》發(fā)表的一項研究關注了CD70甲基化在紅斑狼瘡SLE中的作用。結(jié)果顯示，SLE患者的CD4+ T細胞CD70基因的DNA平均甲基化水平高，且甲基化水平隨著年齡增加而升高，可能與加速衰老有關，這為深入研究SLE的發(fā)病機制和潛在干預提供了重要線索 [1]。最近的一篇報道指出，通過免疫信息學技術，研究者設計了一款針對腎細胞癌的CD70蛋白疫苗。該疫苗包含特異性T細胞表位、細胞穿透肽和腫瘤壞死因子-α。計算機模擬顯示，該疫苗具備出色的抗原性、安全性、廣泛適用性和強大的結(jié)合能力，同時對B細胞和T細胞有高效刺激。這表明CD70在腫瘤免疫治療策略中具有巨大的潛力 [2]。CD70屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員，是廣泛報道的T、B細胞免疫共刺激分子。大量研究已證實，CD70在免疫疾病和腫瘤中發(fā)揮重要作用，是目前臨床研究的熱門靶點！今天我們一起來了解下這個相當具有吸引力的靶點！
1. 什么是CD70？
1.1 CD70的結(jié)構(gòu)
CD70（又稱Tumour Necrosis Factor Receptor Super Family，TNFSF7、CD27L、CD27LG），屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。這個TNF超家族由20多個膜結(jié)合蛋白配體和分泌蛋白配體組成，如TNFa、淋巴毒素、CD30L、CD40L、FasL、OX40L、4-1BBL、NF-kB（RANKL）的受體活化劑、增殖誘導配體（APRIL）、B淋巴胞興奮劑（BLyS）、神經(jīng)生長因子（NGF）和TNF相關的細胞亡誘導配體（TRAIL）。人CD70基因定位于染色體19p13，由193個氨基酸組成的三聚體，分子量約為50 kDa。結(jié)構(gòu)上，CD70包括胞外結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、短的胞內(nèi)序列以及兩個N末端糖基化序列。胞外結(jié)合區(qū)的155個氨基酸序列在折疊部分與TNF配體超家族的其他成員具有顯著的同源性。胞外膜區(qū)的第一和第三個半胱氨酸，以及第二和第四個半胱氨酸分別形成二硫鍵，維持CD70特定的空間結(jié)構(gòu)（圖1） [3-7]。
1.2 CD70的表達
CD70在人和小鼠的胸腺髓質(zhì)上皮細胞（medullary thymic epithelialcells，MTECs）和腸道固有層某些非常規(guī)的APC亞群上組成性表達。除此之外，CD70僅在激活的T細胞、B細胞以及樹突狀細胞表面瞬時表達，由于受模式識別受體（pattern recognition receptor，PRRS）、T細胞和B細胞表面抗原受體的控制，CD70的表達被嚴格調(diào)控，且受細胞因子IL-1a、IL-12、TNF-a、前列腺素E2的調(diào)控，以及CD28和CD40共刺激的影響。上皮細胞及其他細胞類型在惡性轉(zhuǎn)化時也可表達CD70 [3-5, 8]。
圖1. CD70的結(jié)構(gòu) [7]
2. CD70-CD27配受體的生物學功能
CD70被認為與其唯一的受體CD27相結(jié)合。CD27是TNFR家族中的腫瘤壞死因子受體（TNFR）相關因子結(jié)合成員。TNFR成員還包括CD30、CD40、CD134（OX40）和CD137（4-1BB）。這些受體，在調(diào)控細胞的生長、分化、凋亡或程序性死亡中起著非常重要的作用。CD27-CD70主要為T、B細胞提供有關激活、增殖、存活和記憶性細胞形成共刺激信號 [8-10]。
一些研究表明CD27-CD70共刺激還能使胸腺中發(fā)育的Treg細胞免于死亡，增加腫瘤小鼠脾臟和淋巴結(jié)中Treg的數(shù)量，促進T細胞分化。CD27-CD70信號的缺失可抑制后肢缺血小鼠模型側(cè)支循環(huán)的發(fā)生。同時，也有研究表明CD27-CD70共刺激信號參與了CD4+T細胞介導的自身免疫病。因此，CD27-CD70相互作用對調(diào)節(jié)細胞免疫反應至關重要（圖2） [11-13]。
圖2. CD70-CD27配受體的生物學功能 [9]
3. CD70相關的信號通路
CD70/CD27L/TNFSF7是CD27的特異性配體，在相互作用時觸發(fā)了多種生物學響應。CD27通過與TRAFs（如TRAF2和TRAF5）結(jié)合，激活NF-kB和c-Jun激酶通路，精準調(diào)控細胞的增殖、存活和分化。同時，CD27還能結(jié)合調(diào)亡介質(zhì)Siva 1，擴展了其在細胞信號傳導中的功能。有研究揭示了CD27通過NIK激活NF-kB通路，參與抗凋亡作用，為免疫調(diào)控提供了復雜而精密的調(diào)控機制。除了通過CD27傳遞信號，一些研究顯示CD70本身具有信號屬性。這些研究報道通過CD70傳遞的信號活化磷脂肌醇-3（PI3）和MAP激酶途徑。CD70信號被證明可調(diào)節(jié)原發(fā)性B細胞的細胞周期，同時觸發(fā)NK細胞、T細胞受體（TCR）yδ+和一些TCRaβ+T細胞克隆的細胞毒性（圖3） [14-15]。
通過多種動物模型研究，科學家們確認了CD70-CD27通路在調(diào)節(jié)T淋巴細胞功能中的重要作用。這一通路對于病毒特異性CD8+T淋巴細胞的有效存活至關重要，而活化的CD8+T淋巴細胞分泌的CXCL10在CD70-CD27共刺激中還扮演了趨化劑的角色，也表明了這一通路在免疫細胞間的復雜調(diào)控作用。同時，研究表明CD27信號對于幼稚CD4+T細胞的作用，包括增強Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet，促進其分化為能分泌IFN-γ的Th1細胞。最新的臨床試驗在黑色素瘤的T細胞過繼轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)，CD27和CD70在輸注CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞上的表達與抗腫瘤作用密切相關。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了CD70-CD27通路在抗癌免疫治療中的潛在重要性，也為深入理解免疫調(diào)節(jié)的分子機制提供了重要線索 [16-18]。
圖3. CD70相關的信號通路 [14]
4. CD70和疾病相關的研究
CD70作為一種B細胞共刺激分子，其在B-T細胞接觸中，與CD27相互作用促進B細胞分化為漿細胞，從而使免疫球蛋白的生成增多，并且增加活化的自然殺傷細胞的毒性作用。許多證據(jù)表明CD70在不同類型的腫瘤中表達（eg.淋巴瘤、實體腫瘤）、自身免疫性疾?。╡g.紅斑狼瘡）中起著重要作用。下面總結(jié)一下CD70與腫瘤以及自身免疫性疾病相關的研究。
4.1 CD70和腫瘤研究
4.1.1 CD70和血液腫瘤研究
在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，CD70通常在霍奇金淋巴瘤和源自B細胞或T細胞的淋巴瘤中表達。此外，CD70在其他源自B細胞的惡性腫瘤中也廣泛表達，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、B淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤以及Waldenstr?m巨球蛋白血癥。一項研究發(fā)現(xiàn)，在兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患兒骨髓中，CD27和CD70的表達明顯上調(diào)。它們在細胞表面存在對白血病細胞的增殖產(chǎn)生顯著影響。體外實驗中，使用抗人CD70抗體阻斷CD27-CD70相互作用后，白血病細胞的增殖顯著減少。盡管CD70在血液系統(tǒng)腫瘤細胞中的作用尚不完全清楚，但其在腫瘤細胞上的表達可能反映了正常細胞癌變的過程。因此，針對CD70/CD27信號通導治療AML可能是一種有前景的治療研究策略 [19-21]。
4.1.2 CD70和實體腫瘤研究
在實體腫瘤中，CD70普遍表達，且在正常細胞上的限制性表達，使其成為新型抗體治療實體腫瘤的有望靶點。SGN-75是一種抗體藥物偶聯(lián)劑（ADC），由抗CD70單克隆抗體和細胞毒性藥物奧利他?。ˋuristatin）組成，具有廣泛的臨床應用前景。奧利他丁是一種高效的細胞毒藥物，通過與α-tublin結(jié)合，阻止微管蛋白的聚合?？笴D70抗體ADC的細胞毒活性與其通過內(nèi)吞酶體途徑細胞內(nèi)化、破壞細胞微管網(wǎng)絡以及阻滯G2-M期細胞周期有關。因此，針對CD70的ADC能夠選擇性地識別、內(nèi)化腫瘤細胞，并在適當?shù)膩喖毎麊挝会尫潘幬铮瑢崿F(xiàn)對腫瘤細胞的有針對性殺傷 [22-24]。
4.2 CD70和自身免疫性疾病研究
4.2.1 CD70和紅斑狼瘡研究
CD70是B細胞共刺激分子，其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中表達過度，與異常的B細胞分泌過程有關。抑制CD70的抗體可阻斷異常的B細胞分泌過程。研究發(fā)現(xiàn)，許多DNA甲基化抑制劑，如Dnmt抑制劑和ERK途徑抑制劑，都可增加外周血CD4+T細胞表面CD70的表達?；顒有约t斑狼瘡患者的外周血CD4+T細胞，以ERK信號途徑受損、Dnmt表達下降及DNA低甲基化為特征，同樣可過表達CD70。在紅斑狼瘡患者外周血CD4+T細胞中，RFX1可通過招募組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1調(diào)節(jié)CD70的表達。因此，CD70的抗體可能有望成為SLE治療的潛在策略 [25-27]。
4.2.2 CD70和類風濕性關節(jié)炎
類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機制包括免疫系統(tǒng)失調(diào)，表現(xiàn)為CD4+T細胞和MHC-I型陽性的抗原遞呈細胞浸潤滑膜關節(jié)。B細胞分化為漿細胞，產(chǎn)生免疫球蛋白，形成免疫復合物，激活補體引發(fā)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，類風濕性關節(jié)炎患者CD4+T細胞表面表達CD70，并且CD70的過表達可能與CD4+T細胞表面CD70表達的異常調(diào)控有關。這種異常調(diào)控可能導致CD28表達的喪失，進而引起T細胞活化后細胞表面CD70的持久表達 [28-29]。
4.2.3 CD70與系統(tǒng)性硬皮病
系統(tǒng)性硬皮病是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，以免疫紊亂、血管異常和器官結(jié)締組織纖維化為特征。系統(tǒng)性硬皮病的病因尚不完全清楚，但遺傳易感性、環(huán)境因素和免疫系統(tǒng)異常被認為是共同作用的結(jié)果。系統(tǒng)性硬皮病相關的自身抗體包括抗著絲點、抗S170、抗拓撲異構(gòu)酶I和抗U1-RNP等，這些抗體在免疫系統(tǒng)紊亂的中產(chǎn)生。研究顯示，在系統(tǒng)性硬皮病患者中，CD4+T細胞表面CD70的過表達與其調(diào)控序列低甲基化有關，暗示CD70可能參與了系統(tǒng)性硬皮病的發(fā)病機制 [30-31]。
4.2.4 CD70和多發(fā)性硬化癥研究
發(fā)性硬化癥是涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫相關炎癥疾病，主要影響神經(jīng)組織，特別是女性患者。雖然該病的發(fā)病機制尚未完全清楚，但與病毒感染、免疫異常有關。實驗性自身免疫性腦脊髓炎被用作多發(fā)性硬化癥的動物模型，研究指出CD70-CD27相互作用在T細胞和B細胞之間對抗體產(chǎn)生起著關鍵作用?？笴D70抗體的使用也能通過控制TNF-a的產(chǎn)生來抑制實驗性自身免疫性腦脊髓炎?？傊珻D70在自身免疫性疾病中具有重要作用，成為依賴抗體治療的潛在靶點 [32]。
4.2.5 CD70和神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病研究
對于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，CD70的作用有兩面性。一方面，通過阻斷CD27-CD70信號通路，可以抑制自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)展。另一方面，當CD70在特定B淋巴細胞上表達增加時，可能會使小鼠更容易患上自發(fā)性和糖蛋白免疫誘導的自身免疫性腦脊髓炎?？偟膩碚f，CD70的活化時機和背景似乎在神經(jīng)免疫疾病的發(fā)展中發(fā)揮著關鍵的作用，有時可能促進疾病，有時則可能對疾病產(chǎn)生抑制作用 [33]。
4.3 CD70和其它疾病研究
大規(guī)模基因測序研究發(fā)現(xiàn)CD70配體CD27基因與銀屑病的易感性有關。研究還通過免疫組化方法檢測到，在銀屑病皮損處的T淋巴細胞上，CD27的表達減少，且血漿中的SCD27水平也下降。盡管這些發(fā)現(xiàn)具有一定的指導意義，但CD27-CD70通路在銀屑病中的確切作用仍需進一步研究 [35]。
此外，CD70還與炎癥性腸病相關。CD70在腸固有層的抗原提呈細胞（APCs）上組成性表達，參與腸道免疫反應和自穩(wěn)態(tài)維持 [36]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CD70-T細胞引起更嚴重的炎癥性腸病和移植物抗宿主病，并產(chǎn)生更多炎癥因子。IFN-γ誘導T細胞表達CD70，通過調(diào)控抑制T細胞增殖，限制炎癥性T細胞的反應 [37]。
5. CD70的臨床藥物研究前景
目前，有53種基于CD70的藥物正在研發(fā)中，涵蓋了多種類型，包括單克隆抗體、CAR-T、ADC、CAR-NK、CAR-NKT、融合蛋白、樹突狀細胞疫苗以及RNA疫苗。
單克隆抗體通過調(diào)節(jié)或抑制CD70對腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生干預效果。ADC通過抗體與連接子和載荷的結(jié)合，將毒性物質(zhì)傳遞至CD70陽性的腫瘤細胞，同時也瞄準CD30、Tubulin等靶點。CAR-T則通過改造的T細胞識別和消滅CD70陽性的腫瘤細胞，同時對BCMA、CD19等靶點具有作用。
CAR-NK利用改造的NK細胞對CD70陽性的腫瘤細胞進行識別和攻擊，同時也對IL15、IL15R、TGFβ、CD19等靶點具有效果。融合蛋白通過蛋白質(zhì)的結(jié)合，調(diào)節(jié)或抑制CD27、PDL1、CD70、CD47、SIRPα等靶點的信號傳導。樹突狀細胞疫苗通過激活免疫系統(tǒng)，作用于CD70、CD19、CD40L等靶點的腫瘤細胞。RNA疫苗通過轉(zhuǎn)染腫瘤細胞，表達CD70、CD40L和TLR4的融合蛋白，引導免疫應答。
這些CD70相關藥物主要應用于腫瘤治療，尤其是在血液腫瘤領域，如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。同時，它們也展現(xiàn)了在實體瘤治療（如腎細胞癌、黑色素瘤、胰腺癌）和免疫系統(tǒng)疾病治療（如風濕性關節(jié)炎、狼瘡）方面的潛在療效，涉及的機構(gòu)包括國際藥企（Janssen、CRISPR Therapeutics、Ambrx）和國內(nèi)創(chuàng)新型藥企（普方生物、瓴路藥業(yè)、宜明昂科），以及高校和醫(yī)院（浙江大學、復旦大學、MD Anderson Cancer Center）。因此，CD70在腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病治療中呈現(xiàn)廣泛前景，在這一領域的不斷深入研究和合作中，有望提供更為創(chuàng)新的研究方案。
為鼎力協(xié)助各藥企針對CD70在血液、實體腫瘤，以及自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬皮病、多發(fā)性硬化癥等在臨床中的研究，華美CUSABIO推出CD70（CSB-MP004954HU1）活性蛋白產(chǎn)品，助力您在對CD70機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
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Immobilized Human CD70 at 2 μg/ml can bind Anti-CD70 antibody. The EC50 is 2.414-3.196 ng/mL.
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