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新興SEMA4D抑制劑嶄露頭角，克服免疫治療耐藥難題？

日期：2022-04-26 10:58:31

2022年4月，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布了首個(gè)靶向SEMA4D的抗體-Pepinemab，在治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者的1b/2期臨床數(shù)據(jù)（NCT04815720），結(jié)果表明Pepinemab具有良好的耐受性和安全性，為癌癥患者的治療提供了一個(gè)極具潛力的新方向 [1]。目前，該項(xiàng)目的2期臨床擴(kuò)展階段正在招募患者，其研究的主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），這些研究將有望支持SEMA4D靶點(diǎn)作為癌癥患者一線治療的巨大潛力。既往臨床數(shù)據(jù)證明，Pepinemab聯(lián)合阿維魯單抗（Bavencio），在晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療中，同樣獲得了良好的耐受和顯著療效。SEMA4D作為新發(fā)現(xiàn)的重要免疫調(diào)節(jié)分子，大量數(shù)據(jù)證明SEMA4D參與到腫瘤調(diào)控過(guò)程中，且與耐藥機(jī)制密切相關(guān)。那么，什么是SEMA4D？SEMA4D在腫瘤等疾病中的研究進(jìn)展如何？今天，我們一起來(lái)了解一下。

1、什么是SEMA4D？

SEMA4D（軸突導(dǎo)向蛋白4D，又稱為CD100），是分子量為150 kDa的跨膜型同源二聚體蛋白，且為腦信號(hào)蛋白（Semaphorins）家族的重要成員之一 [2]。SEMA4D分子結(jié)構(gòu)主要包括：SEMA結(jié)構(gòu)域、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（cysterine-rich domain，CRD）和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域（immunolobulin，Ig）（圖1）[3]。SEMA和CRD結(jié)構(gòu)域?yàn)镾emaphorins家族所共有的結(jié)構(gòu)。SEMA結(jié)構(gòu)域不僅是SEMA4D蛋白進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子基礎(chǔ)，且決定了反應(yīng)的特異性。CRD結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞膜間單獨(dú)存在Ig樣結(jié)構(gòu)域，為SEMA4D所特有，可直接與細(xì)胞膜結(jié)合。SEMA4D以二聚體形式存在于細(xì)胞表面，細(xì)胞活化時(shí)它可以裂解釋放出具有生物活性的可溶性蛋白SEMA4D（圖1） [3, 4]。

SEMA4D蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

圖1. SEMA4D蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

SEMA4D廣泛表達(dá)于人體的多種組織和器官，在胚胎及成人組織中均有表達(dá)，其中包括非淋巴組織（心、腦和腎）和淋巴組織（脾、胸腺和淋巴結(jié)）[4, 5]。通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，SEMA4D在神經(jīng)系統(tǒng)的軸突向?qū)А⒚庖呦到y(tǒng)T、B細(xì)胞的活化和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要的生物學(xué)功能 [6]。近年來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)SEMA4D在許多人體腫瘤組織中高表達(dá)，且對(duì)腫瘤血管新生以及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移起重要作用 [7]。

2、SEMA4D的受體有哪些？

目前，SEMA4D主要有3個(gè)受體，分別是Plexin-B1、Plexin-B2和CD72 [8]。Plexin-B1屬于跨膜蛋白Plexins家族的重要成員之一，最初從小鼠腎臟來(lái)源的細(xì)胞上發(fā)現(xiàn) [9]。Plexin-B1作為SEMA4D的高親和力受體，是形成SEMA4D受體復(fù)合物的重要組成部分。

Plexin-B1分子量為300 kDa，由全長(zhǎng)2135氨基酸的糖蛋白構(gòu)成，包括α和β兩個(gè)亞基 [9]。Plexin-B1在多種組織中表達(dá)，如消化系統(tǒng)、甲狀腺、前列腺等 [9]。SEMA4D結(jié)合Plexin-B1后，可使Met酪氨酸激酶活化（圖2）。SEMA4D、Plexin-B1和Met形成復(fù)合物，激活下游信號(hào)通路，參與血管形成、細(xì)胞侵襲以及細(xì)胞遷移等生物學(xué)活動(dòng) [10]。

除了高親和力受體Plexin-B1，SEMA4D可與低親和力受體CD72和Plexin-B2結(jié)合（圖2）。CD72為分子量45 kDa的Ⅱ型跨膜蛋白，其屬于C型凝集素超家族 [11]。CD72主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞、APC及肥大細(xì)胞等 [12]。在人肥大細(xì)胞中，CD72/SEMA4D復(fù)合物，能抑制肥大細(xì)胞增殖、趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生 [6, 13]。另外，Plexin-B2也屬于跨膜蛋白Plexins家族，其分子量為240 kDa，存在于各種組織中 [14]。大量研究發(fā)現(xiàn)，SEMA4D通過(guò)結(jié)合高親和受體Plexin-B1參與免疫反應(yīng)、神經(jīng)生長(zhǎng)、骨生長(zhǎng)、血栓形成以及腫瘤血管新生等 [6]。

SEMA4D與不同的受體結(jié)合

圖2. SEMA4D與不同的受體結(jié)合

3、SEMA4D介導(dǎo)的信號(hào)通路是什么？

目前的研究主要集中在SEMA4D結(jié)合高親和受體Plexin-B1介導(dǎo)的信號(hào)通路。如圖3所示，SEMA4D結(jié)合Plexin-B1受體后，活化ERBB2、Met或者RON酪氨酸激酶途徑，激酶活化后可誘導(dǎo)ERBB2、Met和RON下游的信號(hào)分子（比如Gab1和Shc）的磷酸化 [16]。ERBB2、Met或RON信號(hào)激活是SEMA4D/Plexin-B1介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的條件 [17, 18]。在腫瘤細(xì)胞中，血管生成是惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。SEMA4D與Plexin-B1結(jié)合后促使一系列級(jí)聯(lián)式反應(yīng)發(fā)生，從而介導(dǎo)腫瘤血管生成，但其具體過(guò)程仍然存在爭(zhēng)議。

SEMA4D結(jié)合Plexin-B1激活下游通路

圖3. SEMA4D結(jié)合Plexin-B1激活下游通路

有研究認(rèn)為SEMA4D，借助受體Plexin-B1，通過(guò)Rho信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)血管生成（圖3） [16]。另外有研究認(rèn)為，SEM4D的促血管生成作用是通過(guò)Met激活，繼而在酪氨酸磷酸化的過(guò)程中實(shí)現(xiàn)的 [19]?？偠灾琒EMA4D通過(guò)結(jié)合高親和受體Plexin-B1，可激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞的增殖和遷移的變化，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)功能。

4、SEMA4D與哪些疾病相關(guān)？

4.1 SEMA4D和自生免疫性疾病

SEMA4D作為一種具有免疫特異性的分泌和膜結(jié)合蛋白，其在少突膠質(zhì)細(xì)胞遷移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)變性中起重要作用。SEMA4D或SEMA4D/Plexin-B1表達(dá)發(fā)生異常，可能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，如神經(jīng)炎癥性脫髓鞘病 [4]、多發(fā)性硬化癥等 [20]。

4.2 SEMA4D和腎臟相關(guān)疾病

除了神經(jīng)系統(tǒng)，SEMA4D在腎小管中表達(dá)，調(diào)控腎臟免疫機(jī)制。采用實(shí)驗(yàn)性免疫復(fù)合物（IC）腎小球腎炎模型，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的SEMA4D，能增強(qiáng)T細(xì)胞和B細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，引起腎小球損傷，導(dǎo)致腎小球腎炎。SEMA4D的受體Plexin-B1在腎小管和腎小球中均有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，SEMA4D/Plexin-B1復(fù)合物可能是引起腎臟巨噬細(xì)胞募集，誘導(dǎo)腎炎的重要機(jī)制 [21]。

4.3 SEMA4D和骨相關(guān)疾病

眾多研究顯示，SEMA4D表達(dá)于破骨細(xì)胞，其高親和受體Plexin-B1在成骨細(xì)胞中表達(dá) [22]。研究提示，破骨細(xì)胞上表達(dá)的SEMA4D結(jié)合成骨細(xì)胞上的Plexin-B1，可上調(diào)RhoA蛋白表達(dá)，下調(diào)IGF-1蛋白表達(dá)，從而抑制骨形成。采用骨質(zhì)疏松的動(dòng)物模型中，SEMA4D特異性抗體處理可防止骨丟失，改善骨質(zhì)疏松 [22]。

4.4 SEMA4D和腫瘤相關(guān)疾病

越來(lái)越多的研究表明，SEMA4D在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，包括頭頸鱗狀細(xì)胞癌 [23]、肺癌 [24]、胃癌 [25]、乳腺癌 [26]、骨肉瘤 [27]、卵巢癌 [28]和宮頸癌 [29]。SEMA4D作為重要的促血管生成因子，通過(guò)促進(jìn)血管生成而發(fā)揮對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中，SEMA4D/Plexin-B1高表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，促進(jìn)腫瘤新生血管生成介導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移；敲低SEMA4D表達(dá)，能顯著抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移 [23]。另外，采用乳腺癌成瘤模型，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中SEMA4D的下調(diào)，能抑制微血管形成能力和轉(zhuǎn)移能力 [26]。

此外，在肺癌和胃癌中，有高水平的SEMA4D和Plexin-B1，沉默SEMA4D表達(dá)，能顯著地抑制腫瘤細(xì)胞增殖 [24, 25]。在卵巢癌及骨肉瘤中，高表達(dá)SEMA4D的患者，其無(wú)疾病進(jìn)展生存期及總生存期縮短 [27, 28]。在宮頸癌中，下調(diào)SEMA4D表達(dá)能改善患者總生存時(shí)間 [29]。

SEMA4D的研究還見(jiàn)于前列腺癌、結(jié)腸癌、B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤和嗜神經(jīng)性惡性腫瘤等等 [30-32]。因此，進(jìn)一步研究SEMA4D在各腫瘤中的表達(dá)和作用機(jī)制，將對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防等具有重要的意義。

5、SEMA4D的研發(fā)藥物及臨床前景

越來(lái)越多的證據(jù)表明，SEMA4D在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等方面均起著重要作用。來(lái)自Pharmsnap的最新數(shù)據(jù)顯示，靶向SEMA4D的在研臨床藥物，目前僅有美國(guó)Vaccinex公司的Pepinemab（派比奈單抗），已處于臨床II期。Pepinemab是一種人源化單抗，可靶向并阻斷SEMA4D的信號(hào)活動(dòng)，克服免疫排斥和骨髓抑制的耐藥機(jī)制，其適應(yīng)癥為頭頸鱗狀細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等。臨床數(shù)據(jù)表明，在治療頭頸鱗狀細(xì)胞癌和晚期非小細(xì)胞肺癌中，SEMA4D抗體Pepinemab取得了重大進(jìn)展，其耐受性良好，具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

隨著對(duì)SEMA4D的受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的深入，大量數(shù)據(jù)證明SEMA4D是參與免疫相關(guān)疾病的重要分子。近年來(lái)，免疫治療早治療早受益的觀點(diǎn)已經(jīng)被臨床普遍接受。但免疫治療的耐藥往往會(huì)限制患者的療效。因此，耐藥治療方案已逐漸成為免疫治療的重要研究方向。另外，有研究提示，在臨床前動(dòng)物模型中，SEMA4D抗體與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ）聯(lián)合用藥時(shí)，可增強(qiáng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，并導(dǎo)致持久的腫瘤消退 [33-35]。

SEMA4D作為一個(gè)新興的免疫調(diào)節(jié)分子，SEMA4D高表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞惡性程度較高，而之前的研究也表示SEMA4D表達(dá)強(qiáng)弱預(yù)示著血管生成能力的強(qiáng)弱，因此SEMA4D有望作為抗腫瘤治療的靶標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)外僅Pepinemab在研臨床藥物，具有較大的開發(fā)潛力。我們期待在不久的未來(lái)，研究者們能夠研發(fā)出針對(duì)SEMA4D為靶點(diǎn)的藥物。

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