孤兒受體GPRC5D：多發(fā)性骨髓瘤MM全新潛力靶點，加碼GPCR藥物治療！

1、什么是GPRC5D？

GPRC5D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D）是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的成員之一。近年來，GPCRs作為重要的藥物靶點，正成為藥物發(fā)現(xiàn)的新方向。迄今為止，已報道的G蛋白偶聯(lián)受體有近2000種，是人體中分布最廣、地位最重要的膜蛋白受體。GPRC5D作為一個全新的GPCR藥物靶點，暫無發(fā)現(xiàn)其內(nèi)源性配體，屬于一種孤兒受體。GPRC5D在惡性骨髓漿細胞、毛囊和肺中廣泛表達，而在正常組織中，表達少量或不表達。研究顯示，在多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）患者中，GPRC5D特異性高表達 ^[1]。因此，GPRC5D作為MM治療中的關(guān)鍵新靶點，引起科研人員以及藥企的高度關(guān)注。目前，已有多個靶向GPRC5D或基于GPRC5D的聯(lián)合藥物正處于臨床研發(fā)階段。這些新開發(fā)的靶點藥物，主要用于多發(fā)性骨髓瘤MM治療。因此，GPRC5D有望成為下一個治療MM的理想靶點。

2、什么是多發(fā)性骨髓瘤（MM）？

什么是多發(fā)性骨髓瘤？多發(fā)性骨髓瘤MM是一種漿細胞癌。漿細胞存在于骨髓中，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。當(dāng)骨髓內(nèi)漿細胞發(fā)生惡性的增生，將引發(fā)多發(fā)性骨髓瘤MM。MM作為一種嚴重的血液系統(tǒng)疾病，可破壞骨骼和免疫系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化，比如，骨痛、骨質(zhì)疏松、腎臟病變、肺部炎癥、高鈣血癥等等 ^[2]。目前，多發(fā)性骨髓瘤存在大量未滿足的臨床需求，尤其是對于BCMA低表達或BCMA陰性相關(guān)的復(fù)發(fā)患者，尚未有較好的治療策略。但隨著新興免疫靶點分子的不斷涌現(xiàn)，研究人員將目光投向了GPCRs家族的全新靶點——GPRC5D。

3、GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的治療策略

近年來，多發(fā)性骨髓瘤MM的靶向治療取得了顯著進展，主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體和嵌合抗原受體細胞（CAR-T）等療法。盡管前線療法（front-line therapy）已取得了良好的療效，但末線療效（multi-line therapy）十分有限。之前提到的，對于BCMA低表達或陰性的復(fù)發(fā)病例，靶向藥物的療效不容樂觀。讓人興奮的是，研究發(fā)現(xiàn)，GPRC5D與BCMA獨立表達，也就是說，GPRC5D既可單一靶向，也可以雙靶向聯(lián)合開發(fā)治療藥物 ^[3]。這一發(fā)現(xiàn)，為多發(fā)性骨髓瘤MM患者提供了新的治療路徑，使得GPRC5D的臨床價值凸顯。目前，GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的治療策略，主要集中在GPRC5D CAR-T細胞治療和聯(lián)合GPRC5D的雙特異性抗體治療。

3.1 GPRC5D CAR-T 細胞治療

GPRC5D CAR-T的MM臨床治療研究，最早來自紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）和優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司（Eureka Therapeutics）。2019年，MSKCC和優(yōu)瑞科的科學(xué)家公布了一項GPRC5D CAR-T的概念驗證性研究成果，研究通過免疫組織化學(xué)分析，顯示GPRC5D在惡性骨髓漿細胞上表達，在正常組織的表達僅限于毛囊區(qū)域。其結(jié)果還進一步表明，在BCMA抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)模型中，GPRC5D靶向的CAR-T療法可以抑制腫瘤逃逸，證實了GPRC5D和BCMA獨立表達的特點 ^{[3, 5]}。

這項研究預(yù)示著，新靶點GPRC5D CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤的巨大前景，特別是針對接受過其他治療后復(fù)發(fā)的患者。2021年，全球制藥龍頭賽諾菲（Sanofi）重金押注新靶點GPRC5D，同MSKC和Eureka優(yōu)瑞科公司達成了10億美元協(xié)議，旨在開發(fā)基于GPRC5D的潛在的多發(fā)性骨髓瘤療法。而就在今年2月，國內(nèi)首款GPRC5D CAR-T也啟動一期臨床試驗，治療多發(fā)性骨髓瘤或白血病。

3.2 GPRC5D 雙特異性抗體治療

GPRC5D雙特異性抗體臨床治療MM的研究，主要來自強生和Eureka優(yōu)瑞科公司。2021年，強生公司在ASCO會議上公布了GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab（JNJ-64407564）治療MM的早期臨床數(shù)據(jù)，其展現(xiàn)出強勁的療效。這款人源化GPRC5D/CD3雙特異性抗體，可同時靶向CD3和GPRC5D。GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤上高度表達，CD3是T細胞表面的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，參與T細胞對抗原的識別。GPRC5D/CD3雙特異性抗體，通過與T細胞表面的CD3受體相結(jié)合，將T細胞募集到腫瘤細胞附近，進而攻擊GPRC5D高表達的MM腫瘤細胞。簡言之，GPRC5D/CD3雙抗，通過招募和激活CD3陽性T細胞，誘導(dǎo)T細胞介導(dǎo)的GPRC5D陽性MM細胞的殺傷作用，從而抑制腫瘤的生長 ^[4]。

4、GPRC5D的藥物研究進展

GPRC5D作為一個新發(fā)現(xiàn)的靶點，現(xiàn)有研究和臨床管線的布局還比較少，但從已公布的臨床數(shù)據(jù)看，GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中展示出很好的療效，頗具潛能。目前了解到的主要有4款GPRC5D靶向藥物在研，主要用于多發(fā)性骨髓瘤治療：賽諾菲、優(yōu)瑞科以及MSKCC公司聯(lián)合開發(fā)的MCARH109 GPRC5D CAR T-細胞療法，臨床I期；國內(nèi)南京馴鹿醫(yī)療公司，近期在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站登記GPRC5D CAR-T治療，I期臨床試驗階段；強生公司開發(fā)的GPRC5D/CD3雙特異性抗體Talquetamab，臨床II期，其I期數(shù)據(jù)顯示，talquetamab治療的總緩解率（Overall Response Rate, ORR）達到了69%；優(yōu)瑞科公司正在探索的BCMA/GPRC5D雙靶向的CAR-T療法，尚處于臨床前階段。

總體而言，盡管GPRC5D尚未有抗體藥物或其他治療方法上市，臨床管線均處于較早期的階段，但是GPRC5D在MM細胞上特異性高表達，臨床數(shù)據(jù)證實GPRC5D靶點本身具有很好的療效；尤其在BCMA抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)模型中，研究表明GPRC5D靶向的CAR T細胞具有抗腫瘤活性，在緩解BCMA逃逸介導(dǎo)的復(fù)發(fā)問題上，GPRC5D將是更好的特異性MM靶點。靶向GPRC5D將有潛力提升現(xiàn)有僅靶向BCMA雙特異抗體及T細胞療法的不足，提高多發(fā)性骨髓瘤患者的長期臨床獲益。因此，GPRC5D靶點也將成為GPCRs家族中，一個重要的治療多發(fā)性骨髓瘤MM的全新靶點。

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