靶向GPC3在肝癌中初顯成效,未來(lái)聯(lián)合治療潛力更大
日期:2021-05-28 09:57:20
近日,2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)ASCO公布了首個(gè)靶向 GPC3的4代CART療法后線(xiàn)治療肝癌的摘要,其疾病控制率為50%。這項(xiàng)研究首次報(bào)道了4G-CAR-GPC3 T細(xì)胞單獨(dú)或與TKIs聯(lián)合治療具有可管理的安全性,同時(shí)對(duì)接受過(guò)多種治療的晚期HCC患者顯示了潛在的抗腫瘤活性。早在2020年,華人團(tuán)隊(duì)在全球率先開(kāi)展了以GPC3為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療晚期HCC的臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)表明,晚期HCC患者接受CAR-GPC3 T細(xì)胞治療耐受性良好、基本安全可控,罕見(jiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng),顯示出較好臨床獲益 [1]。近年來(lái),GPC3的生物學(xué)意義已經(jīng)有較多報(bào)道,均證實(shí)與肝癌的預(yù)后有密切關(guān)系,GPC3成為了目前肝癌治療上最有前景的靶點(diǎn)之一。那么,GPC3是什么?GPC3在腫瘤靶向治療中的潛力如何?一起來(lái)了解一下。
1、GPC3的結(jié)構(gòu)及其功能是什么?
磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3(Glypican-3, GPC3),也稱(chēng)MXR7, OCI-5, GTR2-2,是硫酸乙酰肝素糖蛋白(heparan sulfate proteoglycan, HSPG)家族中的一員 [2]。人GPC3基因定位于染色體Xq26.10,是一種由糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在細(xì)胞膜上的HSPG糖蛋白。如 圖1所示,GPC3編碼580個(gè)氨基酸,核心蛋白相對(duì)分子質(zhì)量約為70 kDa [3, 4]。中間為 Furin蛋白酶切位點(diǎn)。有研究提示,GPC3核心蛋白發(fā)揮作用,首先要通過(guò)Furin蛋白酶裂解Arg 358和Cys 359形成大約40 kDa的N-端蛋白和30 kDa左右含有兩條硫酸乙酰肝素(HS)鏈的C-端蛋白,從而參與調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路的傳遞 [5-7]。
圖1. GPC3結(jié)構(gòu)
*圖片來(lái)源于 European journal of cancer出版物 [4]
GPC3在正常胚胎組織中(包括肝臟和胎盤(pán))高表達(dá),而在成年人正常組織中表達(dá)非常低或不表達(dá) [8]。GPC3與肝素結(jié)合型蛋白,如細(xì)胞外基質(zhì)成分、細(xì)胞粘附分子、生長(zhǎng)因子、酶和酶抑制物等相互作用,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、粘附和遷移等生理過(guò)程 [9]。大量研究發(fā)現(xiàn),GPC3在肝癌組織中特異性高表達(dá),與肝癌的預(yù)后有密切關(guān)系。此外,GPC3在黑色素瘤、卵巢透明細(xì)胞癌等其他腫瘤也有少量表達(dá) [10, 11]。研究提示,GPC3可能參與多種信號(hào)通路,在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮重要生物學(xué)功能。
2、GPC3與哪些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)?
目前,大量的研究集中在GPC3在HCC細(xì)胞中的特異性表達(dá),但其對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制尚未明確。如 圖2所示,主要存在以下3種理論:1)Hedgehog(Hh)信號(hào)通路,GPC3可與Hh結(jié)合,導(dǎo)致Hh失去與其受體Ptc的結(jié)合能力。Ptc會(huì)抑制Smo蛋白活性,從而抑制下游通路;2) Wnt信號(hào)通路,GPC3過(guò)表可上調(diào)c-Myc的表達(dá),c-Myc是經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路的蛋白,而c-Myc也可以在轉(zhuǎn)錄水平增加GPC3的表達(dá)。有研究表明,突變的GPC3可以阻斷Wnt信號(hào)通路并且抑制Wnt信號(hào)通路依賴(lài)的腫瘤生長(zhǎng);3)FGF2信號(hào)通路,通過(guò)免疫共沉淀的方法,有研究發(fā)現(xiàn),GPC3可與FGF2結(jié)合,并認(rèn)為GPC3可抑制 FGF2和 BMP-7的活性,從而抑制肝癌的生長(zhǎng) [12, 13]。
圖2. GPC3相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
*圖片來(lái)源于 Medicinal research reviews [12]
此外,前面提到,GPC3的C-端含兩條HS鏈,雖然GPC3的HS鏈沒(méi)有在GPC3與Wnt和Hh相互作用時(shí)發(fā)揮其作用,但有研究提示HS可與生長(zhǎng)因子FGF2互相作用從而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng) [14]。另外有研究認(rèn)為,GPC3蛋白可與胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子I型受體(IGFIR)結(jié)合,通過(guò)IGF2信號(hào)途徑來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng) [15]。目前,GPC3在HCC診斷中有很好的檢測(cè)效果,其作為肝癌診斷生物標(biāo)志物的價(jià)值不容小覷。
3、GPC3在腫瘤中的作用
GPC3作為HCC新的腫瘤標(biāo)記物,其在肝癌組織中的特異性高表達(dá)已被廣泛報(bào)道。更多的研究發(fā)現(xiàn)GPC3還與多種癌癥相關(guān),且在腫瘤組織中的表達(dá)具有差異性。在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、卵巢卵黃囊瘤、卵巢透明細(xì)胞癌和結(jié)腸癌中為高表達(dá)。在胃癌、卵巢癌和膽管癌中為低表達(dá) [16, 17],但另有報(bào)道GPC3在胃癌中呈高表達(dá) [18]。目前,除HCC以外,GPC3在其他人類(lèi)腫瘤中的診斷意義有待進(jìn)一步探究。
在肝癌中,大量數(shù)據(jù)表明GPC3陽(yáng)性患者的5年生存率較GPC3陰性患者低 [19-20]。此外,GPC3還是HCC患者根治性切除后,用于預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和總生存期的一種潛在的、可靠的生物標(biāo)志物。GPC3低表達(dá)的患者一般預(yù)后良好,而GPC3高表達(dá)被作為癌癥復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)信號(hào)。GPC3作為檢測(cè)肝癌的標(biāo)記物,已從診斷標(biāo)記物的研究擴(kuò)展到肝細(xì)胞癌體內(nèi)外生長(zhǎng)功能及機(jī)制的研究。盡管靶向GPC3已成為肝癌治療的熱點(diǎn),但GPC3在其它腫瘤的作用尚未明確。通過(guò)對(duì)GPC3與腫瘤關(guān)系的深入研究,有望為腫瘤免疫治療提供新途徑。
4、GPC3研發(fā)藥物及臨床前景
目前全球范圍內(nèi)尚無(wú)GPC3的靶向藥物上市。針對(duì)GPC3蛋白的靶向治療主要包括抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)、免疫毒素、腫瘤疫苗、靶向肽、嵌合抗原受體、基因治療等。近年來(lái),研究者們以GPC3為靶點(diǎn)進(jìn)行了大量藥物的研發(fā)和細(xì)胞治療研究,其中有一些已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn),如GPC3人源化單克隆抗體GC33、GPC3多肽疫苗、以GPC3為靶點(diǎn)的嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(CAR-T)等(參見(jiàn)下表)。
藥物名稱(chēng) | 全球最高研發(fā)狀態(tài) | 原研公司 | 治療領(lǐng)域/適應(yīng)癥 | 最后更新日期 |
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ECT-204 | 臨床二期 | / | 肝癌;
肝細(xì)胞癌; |
2021-05-06 |
Anti-GPC3 chimeric antigen receptor T cell therapy (Shanghai Genechem) | 臨床二期 | 上海吉?jiǎng)P基因醫(yī)學(xué)科技股份有限公司; | 肝癌;
肝細(xì)胞癌; |
2020-12-18 |
Anti-CD3/MUC1-armed cytokine induced killer cells | 臨床二期 | 本康生物制藥(深圳)有限公司; | 肺癌;
肝癌; 結(jié)直腸癌; 乳腺癌; 腎細(xì)胞癌; 胃癌; 胰腺癌; |
2020-12-18 |
Codrituzumab/GC33 | 臨床二期 | 中外制藥株式會(huì)社;
羅氏; |
肝細(xì)胞癌; | 2020-08-28 |
GPC-3298306 | 臨床二期 | National Cancer Center Of Japan; | 肝細(xì)胞癌;
卵巢癌; |
2020-08-28 |
ERY-974 | 臨床一期 | 中外制藥株式會(huì)社; | 實(shí)體瘤; | 2020-08-28 |
GPC3-CAR-T cell therapy (Beijing Tsinghua Chang Gung Hospital) | 臨床一期 | 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院; | 肝細(xì)胞癌; | 2020-12-18 |
MDX-1414 | 臨床一期 | 百時(shí)美施貴寶; | 腫瘤; | 2020-08-28 |
Anti-GPC3 chimeric antigen receptor T cell therapy (Hunan Yongren Medical Innovation/Guangdong Zhaotai InVivo Biomedicine) | 臨床一期 | 湖南昭泰醫(yī)療集團(tuán)有限公司; | 肺癌;
肝癌; |
2020-12-18 |
GPC3-CAR-T cell therapy(靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受體修飾的自體T細(xì)胞) | 臨床一期 | 科濟(jì)生物醫(yī)藥(上海)有限公司; | 實(shí)體瘤;
肝細(xì)胞癌; 鱗狀細(xì)胞癌; |
2020-08-28 |
Anti-GPC3 CAR T-cell therapy (Nanjing University) | 臨床一期 | 南京大學(xué); | 肝細(xì)胞癌; | 2020-12-18 |
GLYCAR T cell therapy (Baylor College of Medicine) | 臨床一期 | 貝勒醫(yī)學(xué)院; | 肝細(xì)胞癌; | 2020-08-28 |
GPC3-T2 CAR-T cell therapy (The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University) | 臨床一期 | 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院; | 肝細(xì)胞癌;
鱗狀細(xì)胞癌; |
2020-12-18 |
B010-A | 臨床階段不明 | 上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司; | 肝細(xì)胞癌; | 2021-03-15 |
GPC3 CAR-T(HuaDao CAR-Tcell) | 臨床前 | 華道(上海)生物醫(yī)藥有限公司; | 肝細(xì)胞癌; | 2020-08-28 |
GPC3-CART(Shanghai Unicar-Therapy Bio-Medicine Technology) | 臨床前 | 上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司; | 肝癌; | 2020-12-18 |
HLX-63 | 臨床前 | 上海復(fù)宏漢霖生物醫(yī)藥有限公司; | 實(shí)體瘤; | 2021-01-04 |
LQ-102 | 臨床前 | / | 肝細(xì)胞癌; | 2021-02-04 |
數(shù)據(jù)來(lái)源于:藥渡
GC33(Codrituzumab)是首個(gè)靶向GPC3的抗體,但臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示,GC33并不能完全消除HCC細(xì)胞。此外,基于GPC3治療HCC的腫瘤疫苗GPC-3298306,已經(jīng)進(jìn)入II臨床期的試驗(yàn)階段,目前無(wú)法查詢(xún)到上述臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞免疫治療中,已有臨床結(jié)果表明,靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞可以抑制HCC生長(zhǎng),被認(rèn)為是一種很有前景的細(xì)胞治療方法。
越來(lái)越多的證據(jù)顯示GPC3是腫瘤藥物開(kāi)發(fā)一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)選擇,是改善腫瘤患者預(yù)后有潛能的分子靶標(biāo)。盡管GPC3在HCC細(xì)胞生長(zhǎng)方面的分子信號(hào)通路并沒(méi)有完全被闡明,但作為生物標(biāo)志物,GPC3在HCC的早期診斷、預(yù)后判斷和免疫治療中的價(jià)值已經(jīng)逐步顯現(xiàn)。在GPC3靶點(diǎn)上進(jìn)行深度挖掘,結(jié)合抗體、疫苗和CAR-T等免疫治療手段,有望為癌癥的有效治療提供新方向。
5、GPC3科研產(chǎn)品服務(wù)
Recombinant Human GPC3 (G537R), partial (Active) (CSB-MP009705HU(M))
GPC3 Antibody (ELISA, WB, IF)(CSB-RA009705A0HU)
Human GPC3 ELISA Kit (CSB-E11333h)
GPC3蛋白
Recombinant Human Glypican-3(GPC3)(G537R),partial (Active) (CSB-MP009705HU(M))
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized human GPC3 (G537R) at 5 μg/ml can bind Anti-GPC3 recombinant antibody, the EC 50is 4.739-7.092 ng/ml.
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