關(guān)于甲狀腺瘤，這些信息你必須知道！
日期：2019-09-29 11:47:55
甲狀腺是內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，是一組調(diào)節(jié)身體功能的激素分泌腺。甲狀腺癌發(fā)生在甲狀腺細(xì)胞中，是最常見的內(nèi)分泌相關(guān)癌癥，約占全身惡性腫瘤的1%。甲狀腺癌在女性中更為常見，在大多數(shù)地理區(qū)域和人口群體中，女性與男性的比例為3:1[1]，是女性中第五常見的癌癥。絕大多數(shù)甲狀腺癌都可通過手術(shù)和其他方式治愈。
1. 甲狀腺
甲狀腺是一個(gè)蝴蝶狀的腺體，位于頸前、喉下、鎖骨上。甲狀腺是內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，它可通過分泌激素控制心率、血壓、體溫和新陳代謝。
甲狀腺有兩種主要的細(xì)胞類型：卵泡細(xì)胞和C細(xì)胞。
卵泡細(xì)胞利用血液中的碘來制造甲狀腺激素，幫助調(diào)節(jié)人體的新陳代謝。甲狀腺釋放的甲狀腺激素的數(shù)量是由位于大腦底部的腦垂體調(diào)節(jié)的，腦垂體通過產(chǎn)生一種叫做促甲狀腺激素(TSH)的物質(zhì)來促進(jìn)甲狀腺釋放甲狀腺激素。
C細(xì)胞(也稱為濾泡旁細(xì)胞)則產(chǎn)生降鈣素，該激素幫助控制人體如何使用鈣。
圖1 甲狀腺分泌的激素
2. 甲狀腺瘤的類型
根據(jù)起源細(xì)胞以及癌細(xì)胞分裂速度的不同，可將甲狀腺癌分為4種類型：甲狀腺乳突癌、濾泡性甲狀腺癌、髓甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌。
2.1 甲狀腺乳突癌（Papillary Thyroid Cancer）
這是最常見的甲狀腺癌類型，70％至80％的甲狀腺癌是乳頭狀甲狀腺癌。乳頭狀細(xì)胞類似于手指狀突起。雖然它可以發(fā)生在任何年齡，但多數(shù)在30至60歲。該疾病女性患病的頻率是男性的3倍，且通常對(duì)老年患者更具攻擊性。
乳頭狀甲狀腺癌可能會(huì)擴(kuò)散，一般最常累及頸部淋巴結(jié)，較少累及肺部。
如果早期確診，大多數(shù)甲狀腺乳突癌患者都可被治愈。
2.2 濾泡性甲狀腺癌（Follicular Thyroid Cancer）
在所有甲狀腺癌中，濾泡性甲狀腺癌所占比例不到15%。該種類型的甲狀腺癌多發(fā)生于40至60歲的成年人。女性患病的頻率高于男性。癌細(xì)胞可侵入血管并前往如骨骼或肺組織。
Hürthle細(xì)胞是FTC的變種。PTC和FTC以及較不常見的Hürthle細(xì)胞癌被歸類為分化型甲狀腺癌（DTC）[2] [3]，起源于濾泡上皮甲狀腺細(xì)胞。PTC和FTC都進(jìn)展緩慢，如果早期診斷，通常具有良好的預(yù)后。
2.3甲狀腺髓樣癌（Medullary Thyroid Cancer）
髓甲狀腺癌約占所有甲狀腺癌的3%[4]。它是由產(chǎn)生降鈣素(調(diào)節(jié)血液中鈣和磷酸鹽水平，促進(jìn)骨骼生長)的C細(xì)胞或?yàn)V泡旁細(xì)胞（parafollicular cell）發(fā)育而來[5]，降鈣素水平升高可提示癌癥。MTC通常在40到50歲之間確診，女性和男性同樣受到影響。一般認(rèn)為MTC發(fā)病的主要原因是RET原癌基因突變。
根據(jù)是否具有遺傳性，甲狀腺髓樣癌包括散發(fā)性(非遺傳性)和遺傳性。遺傳性MTC包括MEN2A和MEN2B和家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC）。相比較其他類型的甲狀腺癌，甲狀腺髓樣癌有更明顯的家族遺傳性。
2.4 未分化甲狀腺癌（Anaplastic Thyroid Cancer）
未分化甲狀腺癌是比較罕見的甲狀腺癌，ATC占所有甲狀腺癌的不到2%（女性為77％）。
ATC起源于濾泡細(xì)胞，但它不具備其原始的生物學(xué)特性[6]。與其他甲狀腺腫瘤不同，它的特點(diǎn)是生長和擴(kuò)散非常快，具侵略性。因此在所有的甲狀腺癌中，未分化的甲狀腺癌（ATC）是最具侵襲性的甲狀腺癌類型[7]。它通常發(fā)生于65歲以上的患者，女性比男性更容易受到影響。ATC對(duì)常規(guī)治療方法不敏感[8]，預(yù)后最差，5年生存率為5％[9]。
此外還有甲狀腺淋巴瘤。這是一種開始于甲狀腺的免疫系統(tǒng)細(xì)胞罕見的甲狀腺癌，生長非?？?，通常發(fā)生于老年人。
圖2 甲狀腺癌類型
3. 甲狀腺瘤的癥狀
在發(fā)病初期，甲狀腺癌通常不表現(xiàn)任何跡象和癥狀。
隨著甲狀腺癌的增長，它可能會(huì)產(chǎn)生以下癥狀:
頸部腫塊或結(jié)節(jié)：這是甲狀腺癌最常見的癥狀。甲狀腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫塊，質(zhì)地硬而固定、表面不平。腺體在吞咽時(shí)上下移動(dòng)性小。
聲音的變化：持續(xù)的沙啞或聲音變化，可能會(huì)出現(xiàn)經(jīng)常性與感冒無關(guān)的咳嗽。 吞咽或呼吸困難。
頸部淋巴結(jié)腫大: 晚期可能因交感神經(jīng)受壓引起Horner綜合征及侵犯頸叢而出現(xiàn)耳、枕、肩等處疼痛。
4. 甲狀腺瘤的危險(xiǎn)因素
已確定的甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素包括電離輻射、家族史、性別、肥胖、飲酒和吸煙。最近的研究也證明了接觸阻燃劑和PTC之間的關(guān)系[10]。
4.1 性別和種族
甲狀腺癌在女性中比男性更常見。白人或亞洲人更容易患甲狀腺癌。
4.2 年齡
大多數(shù)甲狀腺癌的患者年齡在20到55歲之間。
4.3 輻射暴露
暴露在高水平的輻射下可能會(huì)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這主要包括頭部和頸部的輻射治療，以及核電站事故或武器測(cè)試等來源的放射性塵降物。
4.4 遺傳因素
大多數(shù)TC病例是散發(fā)性的，僅有5％的DTC表征為家族性（主要是PTC），約25％的MTC作為常染色體性狀遺傳[11]。
某些遺傳基因綜合癥會(huì)增加甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。這些主要包括家族性髓樣甲狀腺癌和多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(2A型和2B型)。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN2A和MEN2B)是影響內(nèi)分泌系統(tǒng)腺體(如甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺)的腫瘤。
某些基因的突變也是導(dǎo)致甲狀腺癌的重要原因。BRAF[12]和RAS家族[4]的突變?cè)诩谞钕侔┲幸步?jīng)常發(fā)生。染色體易位也發(fā)生在甲狀腺癌中，比如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)易位發(fā)生在約30%的濾泡性甲狀腺癌病例[13]。
涉及甲狀腺癌的關(guān)鍵分子信號(hào)通路包括絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路和PI3K / mTOR通路，p53腫瘤抑制因子等。
圖3甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素
5. 甲狀腺瘤的診斷
首先，醫(yī)生需要首先了解患者的基本情況，是否有甲狀腺瘤常見的臨床癥狀。對(duì)于甲狀腺腫塊質(zhì)硬、固定，頸淋巴結(jié)腫大，或有壓迫癥狀者，或存在多年的甲狀腺腫塊，在短期內(nèi)迅速增大者，均應(yīng)懷疑為甲狀腺癌。對(duì)于有甲狀腺髓樣癌的家族史的患者，醫(yī)生會(huì)檢測(cè)你的血降鈣素和鈣水平。降鈣素水平升高可提示癌癥。此外，血清降鈣素測(cè)定可協(xié)助診斷髓樣癌。
甲狀腺瘤的診斷主要方式如下：
5.1 甲狀腺掃描
甲狀腺掃描用于測(cè)試腺體的功能。測(cè)試結(jié)果報(bào)告可能為功能正常、冷(活性不足)或熱(活性過度)。對(duì)于可疑的冷結(jié)節(jié)可以通過細(xì)針穿刺(針活檢)進(jìn)一步評(píng)估。
5.2 超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(FNA)
細(xì)針抽吸(FNA)是診斷甲狀腺癌的一種方法。癌細(xì)胞通?？雌饋砼c正常細(xì)胞不同，因此通過顯微鏡檢查在結(jié)節(jié)（頸部腫塊）或生長中發(fā)現(xiàn)的甲狀腺細(xì)胞來確定甲狀腺癌的類型。
5.3 分子檢測(cè)
許多基因的改變被認(rèn)為在甲狀腺癌形成中起著重要作用。RAS是絲裂原活化蛋白激酶和PI3K-AKT通路的激活因子，濾泡腺瘤中RAS突變的頻繁發(fā)生提示激活的RAS可能在腫瘤發(fā)生的早期發(fā)揮作用。針對(duì)細(xì)針穿刺活檢結(jié)果不確定的情況，分子檢測(cè)(基因表達(dá)分類)可以來幫助確診。
6. 甲狀腺瘤的治療
腫瘤的治療策略需要根據(jù)腫瘤的分期來制定。
6.1 腫瘤分期
甲狀腺癌分期是醫(yī)生根據(jù)惡性甲狀腺腫瘤的特征進(jìn)行的分類。腫瘤分期可以幫助醫(yī)生確定甲狀腺癌的最佳治療方案。TNM分期系統(tǒng)，是由美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)開發(fā)的。字母T代表腫瘤，N代表淋巴結(jié)，M代表轉(zhuǎn)移。以下表格是運(yùn)用TNM分期系統(tǒng)對(duì)甲狀腺癌進(jìn)行的分期。
表1 甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)
| T | N | M |
|---|---|---|
| TX=腫瘤無法評(píng)估 | NX=無法評(píng)估局部淋巴結(jié) | MX=無法評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（即擴(kuò)散） |
| T0=無原發(fā)腫瘤 | N0=未擴(kuò)散至局部淋巴結(jié) | M0=無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 |
| T1=腫瘤大小為2厘米寬或更小 | N1=腫瘤已擴(kuò)散至局部淋巴結(jié) | M1=遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移涉及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)，內(nèi)臟器官等 |
| T2=腫瘤大小2- 4cm寬 | N1a=腫瘤已擴(kuò)散到甲狀腺周圍的淋巴結(jié) | |
| T3=腫瘤大小大于4 cm或已開始在甲狀腺外生長 | N1b=腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到頸部或胸部上部的淋巴結(jié) | |
| T4a=腫瘤(任何大小)已廣泛生長到甲狀腺以外的局部頸部組織 | ||
| T4b=腫瘤已向脊柱或局部大血管生長 |
6.2 治療方式
6.2.1 手術(shù)治療
手術(shù)是治療除未分化癌以外各型甲狀腺癌的基本方法，通常還會(huì)應(yīng)用核素、甲狀腺激素及放射外照射等輔助治療手段。
甲狀腺癌的手術(shù)治療包括部分甲狀腺切除術(shù)或葉切除術(shù)和全甲狀腺切除術(shù)。
部分甲狀腺切除術(shù)或葉切除術(shù)是手術(shù)切除部分甲狀腺，例如受腫瘤影響的左側(cè)或右側(cè)（lobe）。肺葉切除術(shù)一般用于切除小于4厘米的單灶性腫瘤，沒有甲狀腺外擴(kuò)張或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)。全甲狀腺切除術(shù)是完全手術(shù)切除甲狀腺。
6.2.2 內(nèi)分泌治療
TSH通過其受體可刺激甲狀腺癌細(xì)胞的增殖[14]。因此，手術(shù)后會(huì)使用TSH抑制劑等甲狀腺激素治療。該方法能顯著降低不同類型甲狀腺癌患者的復(fù)發(fā)和癌癥相關(guān)死亡率[15]。
6.2.3 放射性核素治療
一些甲狀腺乳頭狀或?yàn)V泡性癌患者在甲狀腺切除術(shù)后可能需要接受全身放射性碘(RAI)治療[16]。放射性碘進(jìn)入血液后會(huì)選擇性地破壞剩余的甲狀腺組織和癌細(xì)胞，不會(huì)影響其他任何細(xì)胞。該輔助治療方法適用于45歲以上病人、多發(fā)性癌灶、局部侵襲性腫瘤及存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。
6.2.4 化療
化療是指使用化學(xué)制劑(藥物)來破壞癌細(xì)胞?；煔⑺懒税┘?xì)胞的同時(shí)也殺死了大量正常細(xì)胞，因此有很大的副作用。一般來說，甲狀腺癌對(duì)化療反應(yīng)不佳?；熀苌儆糜谥委熂谞钕侔?，除非是惡性腫瘤，如未分化型甲狀腺癌。
6.2.5 放射外照射治療
主要用于未分化型甲狀腺癌。
6.2.6 靶向治療
甲狀腺癌的常規(guī)治療包括甲狀腺切除術(shù)、放射性碘化物治療和甲狀腺刺激激素(TSH)抑制治療。雖然總體預(yù)后較好，但仍有一小部分患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)、耐藥等情況。因此，開發(fā)新的甲狀腺癌的治療策略是極其重要的。
MAPK通路的突變被認(rèn)為是啟動(dòng)甲狀腺癌的發(fā)展，并導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，該通路可促進(jìn)細(xì)胞增殖，細(xì)胞生長，血管生成。PI3K / mTOR通路，p53腫瘤抑制因子的改變被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。在甲狀腺癌中，通過阻斷MAPK通路來發(fā)揮抗腫瘤作用已得到廣泛應(yīng)用。
圖4 甲狀腺癌相關(guān)通路
FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了四種針對(duì)絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路治療晚期甲狀腺癌的不同藥物[17][18]。其中，Lenvatinib和索拉非尼主要用于晚期、復(fù)發(fā)性和耐藥DTC的治療，Cabozantinib和Vandetanib針對(duì)MTC。
此外，BRAF突變?cè)诩谞钕侔┑倪M(jìn)展中起著重要作用，而且在所有基因突變中占29-83%[19]。一類被稱為激酶抑制劑的靶向藥物可能有助于治療某些基因突變的甲狀腺癌細(xì)胞，如BRAF和RET/PTC。針對(duì)BRAF基因改變細(xì)胞的藥物，如vemurafenib (Zelboraf)、dabrafenib (Tafinlar)和selumetinib。其他激酶抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出早期治療甲狀腺癌的希望，包括舒尼替尼(Sutent)、帕佐帕尼(Votrient)和阿西替尼(Inlyta)。阿西替尼、舒尼替尼和索拉非尼，具有抗血管生成的特性，可通過破壞腫瘤新生血管的形成來抑制腫瘤的生長。
Reference:
[1] Kilfoy B, Zheng T, Holford T, et al. International patterns and trends in thyroid cancer incidence, 1973-2002 [J]. CANCER CAUSES & CONTROL, 2009, 20(5): 525-531.
[2] Arribas J, Castellvi J, Marcos R, et al. Expression of YY1 in Differentiated Thyroid Cancer [J]. Endocrine Pathology, 2015, 26(2): 111-118.
[3] Nagy R, Ringel M D. Genetic Predisposition for Nonmedullary Thyroid Cancer [J]. Hormones and Cancer, 2015, 6(1): 13-20.
[4] Nikiforov Y E, Nikiforova M N. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer [J]. NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY, 2011, 7(10): 569-580.
[5] Carneiro R M, Carneiro B A, Agulnik M, et al. Targeted therapies in advanced differentiated thyroid cancer [J]. Cancer Treatment Reviews, 2015, 41(8): S0305737215001243.
[6] Chiacchio S, Lorenzoni A, Boni G, et al. Anaplastic thyroid cancer: Prevalence, diagnosis and treatment [J]. Minerva endocrinologica, 2009, 33(4): 341-357.
[7] Xu B, Ghossein R. Genomic Landscape of poorly Differentiated and Anaplastic Thyroid Carcinoma [J]. Endocrine Pathology, 2016, 27(3): 205-212.
[8] Chiappetta G, Valentino T, Vitiello M, et al. PATZ1 acts as a tumor suppressor in thyroid cancer via targeting p53-dependent genes involved in EMT and cell migration [J]. Oncotarget, 2014, 6(7): 5310-23.
[9] Hoang J K, Nguyen X V, Davies L. Overdiagnosis of Thyroid Cancer: Answers to Five Key Questions [J]. Academic Radiology, 2015, 22(8): 1024-1029.
[10] Hoffman K, Lorenzo A, Butt C M, et al. Exposure to flame retardant chemicals and occurrence and severity of papillary thyroid cancer: A case-control study [J]. Environment International, 2017, 107: 235-242.
[11] Lodish M B, Stratakis C A. RET oncogene in MEN2, MEN2B, MTC and other forms of thyroid cancer [J]. Expert Review of Anticancer Therapy, 2008, 8(4): 625-632.
[12] None. Integrated Genomic Characterization of Papillary Thyroid Carcinoma [J]. Cell, 2014, 159(3): 676-690.
[13] Raman P, Koenig R J. Pax-8–PPAR-γ fusion protein in thyroid carcinoma [J]. Nature Reviews Endocrinology, 2014, 10(10): 616-623.
[14] Biondi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment [J]. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, 2005, 1(1): 32-40.
[15] Mazzaferri E L. Current Approaches to Primary Therapy for Papillary and Follicular Thyroid Cancer [J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, 86(4): 1447-1463.
[16] Spitzweg C, Bible K C, Hofbauer L C, et al. Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: the sodium iodide symporter and other emerging therapeutic targets [J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2014, 2(10): 830-842.
[17] Cooper D S, Doherty G M, Haugen B R, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer [J] .Thyroid, 2009, 19: 1167-214.
[18] Haugen Bryan R, Alexander Erik K, Bible Keith C, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer [J] .Thyroid, 2016, 26: 1-133.
[19] Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer[J]. Endocrine Related Cancer, 2005, 12(2): 245-262.
