在上一章中我們綜合闡述了細(xì)胞凋亡的概念，以及詳細(xì)探討了細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑，本篇文章將帶來內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)理，希望有助于科學(xué)探討。

1.細(xì)胞凋亡的概念

2.細(xì)胞凋亡的分類

2.1細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑

2.2細(xì)胞凋亡的內(nèi)部內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成的主要加工廠，也是Ca²⁺重要的儲存庫。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在維持細(xì)胞Ca²⁺離子的穩(wěn)定、蛋白的合成、加工中起到關(guān)鍵性作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)Ca²⁺離子失衡、錯誤折疊或未折疊蛋白增多，則會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)（endoplasmic reticulum stress，ERS）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可減少細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成、增加蛋白正確折疊、維持Ca²⁺穩(wěn)態(tài)，但過度的應(yīng)激反應(yīng)會觸動細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號，促使細(xì)胞凋亡。

2.2未正確折疊蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

在真核生物體內(nèi)，為正確折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)是細(xì)胞對抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一種重要的自我保護(hù)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞中出現(xiàn)長時間或高強(qiáng)度的UPR時，三種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白PERK、IREI、ATF6在發(fā)揮修復(fù)作用的同時，也可以同時啟動由ERS介導(dǎo)的三種細(xì)胞凋亡途徑。

2.2.1.1PERK信號通路

PERK是分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種蛋白激酶。當(dāng)?shù)鞍渍Ｕ郫B時，其與分子伴侶如BIP/GRP78相結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物；當(dāng)有蛋白未正常折疊時，未正確折疊的蛋白與BIP/GRP78相結(jié)合，競爭性干擾 Bip/Grp78與PERK的相互作用。釋放的PERK通過低聚化和反向自身磷酸化的方式被活化，活化的PERK可以使翻譯起始因子2的α亞單位（eIF-2α）磷酸化。在應(yīng)激反應(yīng)的早期磷酸化的eIF2α抑制蛋白質(zhì)的翻譯與合成，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白折疊的負(fù)荷量，從而對細(xì)胞起到保護(hù)作用；隨著應(yīng)激反應(yīng)時間和強(qiáng)度的增加，磷酸化的eIF-2α誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，ATF4可以促進(jìn)凋亡信號分子CHOP/ GADD153的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.2.1.2IREI信號通路

IREI是分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的另一種蛋白激酶。該信號通路的激活方式與PERK的激活方式相同。當(dāng)未正常折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中累積時，IREI-BIP/GRP78復(fù)合物解離，釋放的IREI寡聚化和反向自身磷酸化后被激活；激活的IREI可以傳導(dǎo)細(xì)胞存活信號和細(xì)胞凋亡信號。在凋亡的過程中，激活的IRE1招募胞漿調(diào)節(jié)蛋白TRAF-2，間接招募和激活c—Jun N端激酶，激活的c—Jun N端激酶通過磷酸化抑制Bcl-2家族中抑制凋亡蛋白的活性，促進(jìn)蛋白凋亡；另一方面激活的TRAF-2同時激活Caspase12，啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；此外IRE1還具有核糖核酸酶活性，切割XBP1mRNA，促進(jìn)XBP1mRNA成熟，增強(qiáng)分子伴侶蛋白和CHO的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.2.1.3ATF6信號通路

ATF6是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的II型跨膜蛋白。ATF6的N端胞內(nèi)區(qū)域包含了b-ZIP的DNA轉(zhuǎn)錄激活域和核定位信號。在非應(yīng)激狀態(tài)下，以酶原的形式分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。當(dāng)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，ATF6以囊泡的方式向高爾基體轉(zhuǎn)移。在高爾基體中被S1P 和S2P剪切激活，然后再核定位信號的牽引下遷移至細(xì)胞核，在細(xì)胞核中誘導(dǎo)包括CHOP/ GADD153在內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。

PERK、IRE1、ATF6三條信號通路均可對誘導(dǎo)產(chǎn)生CHOP/GADD153，CHOP/GADD153的激活是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的直接結(jié)果，CHOP/GADD153在生長停止和細(xì)胞死亡中起到重要作用。

2.2.2Ca²⁺失衡介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

在細(xì)胞正常運(yùn)轉(zhuǎn)情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主要通過RyR和IP3R通道將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的Ca²⁺釋放入胞質(zhì)，通過鈣泵將胞內(nèi)的Ca²⁺泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，從而維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺穩(wěn)態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接收到應(yīng)激信號時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca²⁺穩(wěn)態(tài)被打破，大量的Ca²⁺進(jìn)入胞內(nèi)和線粒體內(nèi)，一方面影響線粒體以及Bcl-2家族蛋白的活性，使細(xì)胞走向凋亡，另一方面激活胞內(nèi)的中性半胱氨酸內(nèi)肽酶Calpain，活化的Calpain可能通過激活Caspase級聯(lián)反應(yīng)影響細(xì)胞凋亡。

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3.參考文獻(xiàn)

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