Immunity｜宋威團隊揭示癌癥惡液質(zhì)的致病機理：腸道-腎臟免疫軸和尿酸代謝

癌癥惡液質(zhì)（cancer cachexia）或腫瘤誘導的宿主消耗（host wasting）常見于多種癌癥，如胰腺癌，胃癌，肺癌，結直腸癌等，是癌癥患者死亡的重要原因之一，超過60%的癌癥病人受惡液質(zhì)的影響。癌癥惡液質(zhì)便隨著患者肌肉和脂肪組織導致的體重持續(xù)降低、高血糖和高死亡率(Argiles et al., 2014)。因其發(fā)病機理不明，目前缺乏有效的治療手段，因此癌癥惡液質(zhì)也被評為“人類最后的疾病”(Lok, 2015)。

華美生物蛋白產(chǎn)品助力老師發(fā)文：

以往利用不同的小鼠腫瘤模型，研究人員發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤可通過分泌蛋白，如IL-6、TNF-α、Activin A、LIF等，促進宿主消耗(Baracos et al., 2018)。然而這些研究通常在無特定病原微生物（SPF）條件下完成，因此忽視了環(huán)境中微生物如細菌、真菌、病毒等以及宿主免疫反應的作用。而微生物與宿主之間的相互作用（microbe-host interaction）參與宿主機體多種生理進程以及多種疾病的發(fā)生(Cani, 2017)。與小鼠模型不同，在研究過程中，果蠅直接與外界空氣和微生物直接接觸。并且作為進化上保守的模式生物，果蠅近年來逐漸成為研究腫瘤誘導宿主消耗的理想模型。通過在果蠅體內(nèi)誘導惡性腫瘤或者移植外源腫瘤，可完整的模擬癌癥惡液質(zhì)的表型，如脂肪流失和肌肉萎縮，高血糖以及高死亡率等(Figueroa-Clarevega and Bilder, 2015; Kwon et al., 2015)。利用果蠅惡液質(zhì)模型，研究人員鑒定了一系列腫瘤分泌蛋白，如ImpL2、Pvf1和Upd3等，分別通過insulin、MEK和Jak/Stat信號通路來遠程破壞宿主器官代謝平衡，造成宿主消耗(Ding et al., 2021; Kwon et al., 2015; Lodge et al., 2021; Song et al., 2019)。

2022年8月26日，武漢大學免疫與代謝前沿科學中心/中南醫(yī)院醫(yī)學研究院/泰康生命醫(yī)學中心的宋威課題組在《Immunity》雜志上發(fā)表題為 的研究論文。該研究通過在果蠅腸道中過表達活化的轉(zhuǎn)錄因子yki3SA(人體YAP1同源物)，誘導腸道干細胞過度增殖形成腸道惡性腫瘤。在該研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)yki3SA腸道腫瘤果蠅體內(nèi)細菌和真菌與對照組相比呈指數(shù)增加，同時呈現(xiàn)出系統(tǒng)免疫的過度活化，主要是介導革蘭氏陰性細菌免疫應答的IMD-NF-κB，而非Toll-NF-κB信號活化。利用抗生素處理和無菌果蠅的方法，抑制yki3SA果蠅體內(nèi)細菌增殖和系統(tǒng)IMD-NF-κB活化，延長荷瘤果蠅的壽命。遺傳學上回復腸道PGRP-SC2（在本研究中被鑒定為一種全新的具有廣譜抗菌功能的分泌型酰胺酶）表達也可以在不影響腸道腫瘤的前提下抑制細菌增殖和IMD-NF-κB活化、延長果蠅壽命。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)只有抑制yki3SA果蠅馬氏管中的IMD-NF-κB通路，而不是傳統(tǒng)認為的肌肉、脂肪和大腦組織，可以有效緩解yki3SA荷瘤果蠅的死亡率。結合轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學和單細胞測序分析，發(fā)現(xiàn)yki3SA荷瘤果蠅的馬氏管中IMD-NF-κB活化可以造成尿酸堆積、促進機體死亡；喂食別嘌呤醇（Allopurinol）抑制尿酸合成或在馬氏管中特異阻斷IMD-NF-κB通路可有效緩解yki3SA荷瘤果蠅的尿酸堆積，并延長壽命。之前課題組發(fā)現(xiàn)一種重要的腫瘤分泌蛋白ImpL2，也可以部分通過腎臟尿酸代謝導致機體死亡（圖1）。重要的是，大規(guī)模的人群隊列研究也發(fā)現(xiàn)高血尿酸（>400 mM）是多種癌癥患者死亡率的重要獨立風險因子(Shin et al., 2006; Strasak et al., 2007)。

已獲原作者授權

總之，該研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境微生物、腸道細菌、腎臟IMD-NF-κB免疫反應和尿酸代謝是惡性腫瘤導致機體死亡的重要因素，且獨立于目前已知的腫瘤相關的機體消耗，為深入理解腫瘤-宿主互作、實現(xiàn)荷瘤生存提供了新的角度。

Recombinant Drosophila melanogaster Peptidoglycan-recognition protein SC2(PGRP-SC2)

High Purity Validated by SDS-PAGE

(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.